Combatendo a COVID-19 através do fortalecimento do sistema imune com produtos naturais

Resumo

O sistema imune inato reconhece estruturas químicas dos vírus, ativando células capazes de bloquear a infecção viral, e ativa, também, o sistema imune adaptativo a desenvolver anticorpos que destroem ou imobilizam os vírus. De forma análoga, os componentes químicos de produtos naturais derivados de plantas e de leveduras podem agir como ativadores do sistema imune, ativando a defesa contra infecção viral. Neste trabalho, examinou-se diversos produtos naturais de alimentos e plantas medicinais, cujos componentes químicos, possivelmente, poderiam contribuir para a defesa contra SARS-CoV-2, o vírus que causa a COVID-19.

Palavras-chave:

Produto natural.

Sistema imune inato e adaptativo.

Reconhecimento de virus.

SARS-CoV-2.

COVID-19.

Abstract

The National Policy on Medicinal Plants and Herbal Medicines (PNPMF), approved by the Ministry of Health in Brazil in 2006, recommends that, the valorization of traditional knowledge, the sustainable use of biodiversity and the strengthening of industry national pharmaceutical company in this field. After a few years of the establishment of the PNPMF, we found that the national herbal medicine companies are unable to support themselves in face of the requirements established by the National Health Surements Agency (Anvisa) and that the valorization of traditional knowledge is inexpressive in view of the exclusion of native species from the normative scope. This text discusses the territorial distribution of the production of herbal medicines and demonstrates that health regulations have a strong influence on the composition of herbal medicines available for consumption, reducing the importance of local knowledge represented by the natives in the development of this sector in Brazil. It is concluded that most of the species used are exotic and that the companies that manufacture herbal medicines are concentrated in the State of São Paulo, whose main activity is the production of allopathic products for human consumption.

Keywords:

Natural product.

Innate and adaptive immune systems.

Recognition of virus.

SARS-CoV-2.

COVID-19.

Introdução

Os produtos naturais são substâncias químicas provenientes da natureza. Eles podem apresentar atividade farmacológica tanto na prevenção como no tratamento de enfermidades. Estudos científicos publicados ao longo dos anos relatam a aplicação terapêutica de produtos derivados de plantas, animais, fungos e bactérias na forma de medicamentos propriamente ditos. Tais pesquisas foram conduzidas em humanos saudáveis ou não, em modelos animais simulando uma doença humana ou pelo efeito direto em células ou órgãos isolados infectados por parasitas, fungos, bactérias, protozoários ou vírus^[1,2]. Os resultados promissores destacam o papel fundamental da biodiversidade como importante fonte de substâncias para o desenvolvimento de medicamentos. Cerca de 33% das drogas mais prescritas e vendidas no mundo foram modeladas a partir de produtos naturais, desde a Aspirina, desenvolvida a partir da salicina da casca do salgueiro (Salix alba), ao Captopril, anti-hipertensivo baseado em bradicinina do veneno da serpente (Bothrops jararaca)^[3,4]. Os efeitos imunoestimulante e anti-inflamatório de produtos naturais poderiam auxiliar na prevenção e/ou controle da COVID-19 causada pelo coronavírus SARS-CoV-2.

Esta pesquisa será apresentada nas seguintes seções: ativação do Sistema Imune por vírus ou produtos naturais; potencial uso dos produtos naturais nas distintas fases da COVID-19 e; conclusão.

Materiais e Método

Este estudo se enquadra como uma pesquisa qualitativa, adotando uma revisão não sistemática da literatura científica relativa ao papel de produtos naturais no estímulo da imunidade, particularmente referida aos vírus do grupo Coronaridae.

Resultados e Discussão

Ativação do Sistema Imune por vírus ou produtos naturais

O coronavírus, quando consegue vencer as barreiras físicas, como a mucosa ou o epitélio do sistema respiratório, vai enfrentar o sistema imunológico que protege o corpo humano contra patógenos, sejam estes, vírus, bactérias, fungos ou parasitas. Esta defesa consiste de dois sistemas interativos: o sistema imunológico inato e o sistema imunológico adaptativo^[5,6]. A resposta imunológica inata é rápida, mas não é específica para um microrganismo particular, enquanto o adaptativo responde especificamente para aquele patógeno que invadiu. O sistema imunológico adaptativo leva vários dias para combater o invasor. Neste período, os vírus que conseguirem escapar do sistema imune inato, seja por mecanismos próprios que desativam o sistema imune ou por simples sobrecarga, quando a quantidade de vírus é muito alta, podem ocasionar sérios danos a diversos órgãos e, neste caso, principalmente ao pulmão, levando à COVID-19^[7] (FIGURA 1)^[8].

As células do sistema imune inato reconhecem estruturas moleculares dos patógenos, conhecidas como PAMPs (pathogen associated molecular patterns). Este reconhecimento ocorre mediante receptores que reconhecem estes padrões moleculares – PRRs (pattern recognition receptors) como os receptores do tipo Toll – (Toll like receptors, TLRs)^[9-11], RIG-1/Mda5 e dectina^[12-14]. As PAMPs abrangem estruturas químicas diversas e é evidente que os receptores PRR devem ser também variados. Os diversos tipos de receptores PRRs reconhecem diferentes substâncias provenientes de invasores patogênicos (PAMPs) que incluem carboidratos como glucanas, ou biopolímeros contendo manose, lipopolissacarídeos, peptídeos e peptidoglicanos e ainda ácidos nucleicos, como RNA fita simples^[9]. O SARS-CoV-2 tem como genoma RNA fita simples positiva e, após invadir a célula hospedeira, este genoma pode ser reconhecido pelos receptores celulares TLRs 7 e 8^[11]. A ativação dos PRRs por patógenos virais culmina na expressão de diversas citocinas pró-inflamatórias, incluindo os principais mediadores antivirais, denominados interferons (IFNs). Os IFNs ativam células periféricas infectadas e não infectadas estabelecendo um estado antiviral, que ajuda a limitar a disseminação viral e ativar a resposta imune adaptativa.

Da mesma forma que os vírus, alguns produtos naturais derivados de plantas ou fungos usados pelos seres humanos na dieta ou como suplementos dietéticos são detectadas pelo sistema imune, como PAMPs, através dos PRRs. Como o sistema imune inato está sempre presente para agir contra qualquer invasor, ele entra em ação imediatamente após o reconhecimento de um sinalizador PAMP. É desta forma que substâncias provenientes de plantas ou de fungos podem ativá-lo, mesmo que não sejam associadas a agentes patogênicos. A β -glucana, por exemplo, é um polímero de unidades de glicose com ligações β(1-3) e β(1-6), que existe em cereais como a aveia e também em paredes celulares de muitas bactérias e fungos, alguns deles patogênicos como a Candida albicans. Este carboidrato tem atividade imunomoduladora, ativando o sistema imune via dectina-1^[15]. Um polissacarídeo contendo manose e uma manoproteína presentes em outro fungo patogênico, Cryptococcus neoformans, são PAMPs que também alertam o sistema imune inato. A levedura de cerveja, Saccharomyces cerevisiae, é um fungo não patogênico que contém como principais componentes da parede celular a b-glucana (48-60%) e manoproteínas (20-23%)^[16-19]. Ao ingerir esta levedura, o sistema imune pode detectar estas estruturas e ser ativado^[20]. A ativação do sistema imune por uma PAMP não relacionada ao vírus pode ativar a resposta antiviral, facilitando a eliminação do vírus ^[21-23].

Assim, é possível que quando o vírus infecta uma pessoa que esteja consumindo lêvedo de cerveja, enfrenta imediatamente um sistema imune mais ativo, o que poderia reduzir a sua capacidade de penetrar nas células superficiais. A levedura de cerveja é um subproduto da indústria de produção de álcool, disponível em grande quantidade e é comercializada em forma de comprimidos de 500 mg, por mais de um fabricante, que normalmente recomendam uma dose de 4,5 g por dia^[17].

A levedura não é o único imunoestimulante que pode fazer parte de uma dieta e ajudar na ativação do sistema imune. Pectinas e outros polissacarídeos presentes em alimentos e em plantas medicinais são imunoestimulantes^[24]. A maçã, por exemplo, é rica em pectina. Na casca da maçã também há ácidos triterpênicos, como o ácido ursólico, estimuladores da imunidade^[25]. No alcaçuz, Glycyrrhiza glabra, se encontra a glicirizina, um glicerídeo de ácido gliciretínico, ambos estimuladores do sistema imune^[26,27]. Glicirizina, ainda, exibe atividade antiviral contra uma larga gama de vírus, entre eles o SARS-CoV-1^[28].

Naturalmente, o reconhecimento de moléculas não-próprias pelos TLRs expressos em macrófagos e células dendríticas, é seguido por uma cadeia de sinalização que alerta células do sistema imune adaptativo, tais como os linfócitos T. Estas células participam do combate ao vírus diretamente, eliminando células infectadas ou liberando mediadores inflamatórios que auxiliam no desenvolvimento da imunidade adaptativa^[20,9,29].

Em pacientes com COVID-19 foi observada a diminuição da quantidade de células T e células natural killer (NK), estas últimas conhecidas por matar células tumorais ou infectadas por vírus. Nestes pacientes, especialmente nos casos mais graves, também foi observado aumento da quantidade de monócitos/macrófagos e dos níveis de mediadores pró-inflamatórios^[30,31]. Alguns produtos naturais podem contribuir para modular a atividade destas células. No ginseng, Panax ginseng Meyer, oligopeptídeos regulam respostas imunes, inata e adaptativa, em camundongos, através do aumento da capacidade de fagocitose por macrófagos, a ativação de células T e de células NK^[32]. Tais efeitos imunomoduladores foram também demonstrados com ginsana, um polissacarídeo isolado de ginseng, em ensaio clínico randomizado, duplo cego e controlado em indivíduos saudáveis. Neste ensaio, foi observado o aumento da atividade de células NK e do nível sérico da citocina TNF-α^[33]. Já o extrato de espirulina enriquecido com ficocianobilina, um pigmento captador de luz encontrado em cianobactéria e em algumas algas, estimula imunidade inata em humanos, aumentando a produção de IFN-ү e a eliminação do vírus Influenza pelas células NK^[34-36].

Por sua vez, o alho (Allium sativum L.) tem sido usado no tratamento de resfriados comuns, influenza e outros tipos de infecções causadas por vírus há centenas de anos^[37-39]. Em uma revisão sistemática sobre o efeito do alho, Reid^[38] concluiu que o consumo de alho pode aumentar a imunidade e prevenir ou controlar as infecções respiratória superiores. Um exemplo foi a avaliação feita por Nantz et al.^[23]  através de um ensaio clínico randomizado, duplo cego, com pessoas saudáveis que receberam suplementação de extrato de alho (cápsulas) ou placebo. Tal avaliação demonstrou que, ao longo de 45 dias, houve um aumento na proliferação de células NK e células T nos indivíduos com a suplementação. Em 90 dias, a incidência de gripes e resfriados não foi estatisticamente diferente, porém, o grupo que consumia o extrato de alho apresentou uma redução significativa na quantidade de sintomas, na duração e na gravidade destas infecções respiratórias. Os efeitos imunomoduladores dos compostos presentes no alho, principalmente alicina, incluem: aumento na proliferação de células NK e células T, estímulo da fagocitose e ativação de macrófagos, estímulo de células dendríticas e produção de imunoglobulina^[23,38-41]. O consumo do alho pode ser realizado na forma de chá, cápsulas de óleo de alho, através da alimentação, em azeite de oliva ou na preparação da comida^[40].

Quanto ao efeito antiviral específico para SARS-CoV-2, análises laboratoriais dos constituintes no óleo essencial extraído de alho identificaram 17 moléculas bioativas, sendo que o dissulfeto e trissulfeto de alila juntos correspondem ao maior teor (51,3%). Análises computacionais^[42] verificaram a provável interação entre estas substâncias bioativas com duas proteínas importantes no processo de entrada e replicação do vírus SARS-CoV-2 nas células. Thuy et al.^[42] constataram que esses sulfetos interagem fortemente com as duas proteínas do vírus de tal maneira que podem inibi-las e, provavelmente, prevenir a invasão deste vírus. Estudos complementares em células e em animais serão necessários para comprovar esses efeitos.

O alho tem também efeito prebiótico, pois apresenta fruto-oligossacarídeos, que servem como substratos específicos para o crescimento de microrganismos benéficos (probióticos) como Lactobacillus acidophilus no trato digestivo^[43,44]. Há um consenso sobre a influência da microbiota comensal (p. ex.Lactobacillus e Bifidobacterium spp.) na imunidade do indivíduo, intervindo na capacidade de responder às infecções, inclusive respiratórias virais^[45]. Ainda, certos polifenóis, como flavonoides, podem influenciar na composição da microbiota^[46,47]. Assim, a modulação da composição e capacidade metabólica da microbiota por componentes específicos da dieta pode ser uma estratégia promissora para influenciar as respostas imunes contra infecções virais, inclusive no combate ao coronavírus^[48].

De fato, os polifenóis constituem uma grande família de substâncias (flavonoides, ácidos fenólicos, lignanas) que, pela sua ação antioxidante, oferecem uma defesa contra a radiação ultravioleta e, ao mesmo tempo, apresentam efeitos anti-inflamatórios e antivirais^[46,47]. A presença destes polifenólicos em frutas e vegetais, como, por exemplo, a quercetina em cebolas, torna estes nutrientes ideais para o bom funcionamento do sistema imunológico, protegendo contra infecções virais^[49]. A hesperidina, uma flavanona diglicosídeo, está principalmente presente, junto a pectina, no mesocarpo (parte branca) das frutas cítricas, em especial na laranja doce (Citrus sinensis L.) e também apresenta atividade anti-inflamatória^[50,51]. Em análises computacionais, foi identificado que a hesperidina interage com duas proteínas fundamentais para a replicação do SARS-CoV-2, sugerindo que possa vir a impedir a replicação viral^[50].

Outro nutracêutico, a própolis, foi proposto na forma de aerossol para aplicação nas mucosas nasal e oral para reduzir ou prevenir a colonização viral, adesão e redução da carga viral, bem como estimular a resposta imune local em infecções por SARS-CoV-2^[52]. Nesta mistura complexa de numerosas substâncias de diferentes plantas colhidas por abelhas, a quercetina é um dos compostos majoritários e sua aplicação nasal permite uma boa absorção e favorece seu efeito imunomodulador^[53].

Uma das características notáveis do sistema imune adaptativo é sua capacidade de gerar memória específica ao patógeno, permanecendo nas pessoas que se recuperam da infecção, ou que foram vacinadas, por um tempo que varia de acordo com o tipo de vírus^[6]. No caso do SARS-CoV-2, este tempo ainda não é bem definido. Experiências com outras doenças virais mostraram que no primeiro contato com o vírus o sistema imune adaptativo é ativado, levando à produção de anticorpos. No segundo contato com o mesmo vírus, a resposta imune é mais rápida, específica e robusta, e o vírus pode ser neutralizado totalmente ou parcialmente pelos anticorpos específicos, reduzindo a gravidade que a doença teve na primeira vez^[7]. Ainda não está claro na COVID-19 se a gravidade da doença é reduzida numa reinfecção.

Outra questão ainda desconhecida em relação ao SARS-CoV-2 é a possibilidade de o vírus usar os anticorpos para infectar a célula através de um fenômeno denominado ADE (antibody-dependent enhancement). Este fenômeno se baseia na teoria de que anticorpos podem se ligar aos vírus sem os neutralizar, acarretando na potencialização da infecção viral. Os principais fatores que determinam se um anticorpo neutraliza um vírus ou causa ADE são a concentração, a afinidade ao antígeno e o isotipo do anticorpo. No fenômeno ADE, a partícula viral ligada ao anticorpo (IgG) usa o receptor celular que liga anticorpos, FcR, para invadir e replicar na célula hospedeira. A associação de ADE com agravamento de doenças tem sido muito discutida, sobretudo no contexto das infecções pelos vírus da dengue e Zika, com recentes comprovações científicas que dificultam o desenvolvimento de vacinas^[54]. Estudos envolvendo vacinas candidatas ao SARS-CoV-1 demonstraram que os anticorpos induzidos pela vacinação podem levar ao aumento da gravidade da doença pulmonar^[55-57]. Recentemente, Wan et al.^[58] desvendaram o mecanismo molecular pelo qual MERS, um outro coronavírus, induz ADE in vitro. O fenômeno reforça a importância de se estudar como estimular o sistema imune, favorecendo a produção de altas concentrações de anticorpos neutralizantes, evitando ADE. Neste contexto, produtos naturais derivados de plantas ou fungos com atividade imunomoduladora podem ter grande potencial.

Potencial uso dos produtos naturais nas distintas fases da COVID-19

A resposta imune induzida pela infecção por SARS-CoV-2 pode apresentar duas fases principais. A fase inicial, na qual ocorre a incubação do vírus, e os pacientes ou são assintomáticos ou manifestam alterações brandas da doença. Neste momento, é essencial a ativação da resposta imune inata, que pode eliminar o vírus de vez, e, ao mesmo tempo, desencadeia a resposta imune adaptativa específica. Se o vírus conseguir ultrapassar a resposta imune inata e se multiplicar, pode causar a destruição de vários tecidos-alvo, ocasionando a segunda etapa da doença, a fase grave. No pulmão, principal órgão afetado da fase grave, as células danificadas pelos vírus induzem uma resposta inflamatória mediada primordialmente por células da imunidade inata como macrófagos e neutrófilos. A inflamação pulmonar é a principal causa das desordens respiratórias que ocorrem nessa fase grave da doença e podem ocasionar a morte do paciente^[59-61].

Desta forma, estratégias terapêuticas diferentes devem ser aplicadas nestas duas fases distintas (FIGURA 2). Primeiramente, poder-se-ia intervir com imunoestimulantes para promover uma resposta imune inata antiviral mais forte, antes ou logo após a infecção, para interromper a disseminação viral. E, caso ocorra a progressão para a fase grave da doença, intervir com anti-inflamatórios e imunossupressores^[30]. A aplicação de plantas medicinais anti-inflamatórias nesta segunda fase ainda é um assunto de investigação.

A Universidade de Oxford divulgou recentemente resultados preliminares de um estudo clínico controlado e randomizado incluindo mais de 6000 pacientes, no qual foi demonstrado que a administração de dexametasona, um anti-inflamatório esteroidal, reduziu a mortalidade em um terço dos pacientes que se encontravam na fase grave de COVID-19^[62]. Um estudo clínico semelhante foi conduzido na Espanha^[63] com resultados comparáveis. Dexametasona é um medicamento barato e de fácil acesso, mas seu uso pode acarretar diversos efeitos colaterais já bem descritos na literatura^{[64- 66]}.

Sendo assim, é de suma importância o estudo do efeito dos produtos naturais com atividade anti-inflamatória já comprovada em outras doenças para tratamento da COVID-19, como a flavona quercetina^[67], moléculas contendo o grupo 3-metoxi-4-hidroxifeniletilcarbonil, como a curcumina^[68], gingerol e análogos presentes no gengibre^[69], derivados de ácido cafeico, como seu éster feniletílico em própolis^[70], polifenólicos como galato de epigalocatequina em chá verde^[71] e resveratrol na uva preta, suco de uva preta e vinho tinto^[72] (TABELA 1).

Outro fator importante na busca por um sistema imune saudável é compreender que este também sofre alteração ao longo do processo de envelhecimento. A imunossenescência é um estado de deterioração gradual do sistema imunológico inato ou adaptativo, resultando em aumento da vulnerabilidade às doenças infecciosas, diminuição de resposta à vacinação, suscetibilidade às doenças inflamatórias relacionadas à idade e alterações na composição da microbiota^[119,120]. A Organização Mundial da Saúde declarou que todas as pessoas, independentemente da faixa etária, estão em risco de contrair o vírus SARS-CoV-2 e desenvolver a COVID-19^[121]. Porém, as pessoas que possuem alterações fisiológicas, especialmente no sistema imunológico, associado ao envelhecimento e presença de doenças crônicas apresentam maior risco em desenvolver a fase grave^[120]. Algumas alterações imunológicas podem ser influenciadas por intervenções farmacológicas e nutricionais, pela ingestão de nutrientes bioativos e suplementos^[119].

Conclusão

Conclui-se que, além da prevenção da COVID-19 através dos protocolos relativos à correta utilização de máscara, isolamento social e higienização das mãos; há evidências que sugerem que o consumo diário de alimentos, tais como: lêvedo de cerveja, frutas ricas em pectina, alcaçuz, chá verde, cúrcuma, alho e cebola podem contribuir para ativação do sistema imune de forma a torná-lo mais alerta para esta possível infecção.  Ao mesmo tempo, o consumo de alimentos ou aditivos nutricionais contendo atividade anti-inflamatória pode reduzir o risco da fase mais grave da doença.

Agradecimentos

À pesquisadora Rita de Fátima Favoreto pela pesquisa de literatura científica e ao Grupo de Pesquisa COVID-19/ CIBS/Farmanguinhos pela colaboração e sugestões.

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