Interações medicamentosas entre fitoterápicos padronizados pelo Sistema Único de Saúde e medicamentos convencionais

Resumo

As plantas medicinais e os fitoterápicos são alternativas para o tratamento de diversas doenças. O Sistema Único de Saúde (SUS) possui 12 fitoterápicos padronizados na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME): alcachofra, aroeira, babosa, cáscara-sagrada, espinheira-santa, garra-do-diabo, guaco, hortelã, isoflavona-de-soja, plantago, salgueiro e unha-de-gato. O objetivo deste trabalho foi avaliar os eventos adversos destes fitoterápicos e as possíveis interações medicamentosas resultantes do seu uso concomitante com medicamentos convencionais. O trabalho foi realizado por meio de uma revisão narrativa da literatura no período entre 1995 e 2020. As plantas medicinais e/ou os medicamentos fitoterápicos são constituídos de compostos químicos, que em sua maioria são responsáveis pelas suas variadas ações farmacológicas. A composição química complexa aumenta a possibilidade de interações quando medicamentos convencionais são utilizados concomitantemente. As interações podem ser benéficas ou desfavoráveis, podendo potencializar o efeito de fármacos, reduzir a eficácia, resultar em reações adversas ou não alterar o efeito esperado do fármaco. Ressaltou-se a importância de considerar os fitoterápicos/plantas medicinais com a mesma importância que os medicamentos sintéticos, baseando a conduta clínica em evidências científicas confiáveis, reconhecendo sua eficácia, mas também seus efeitos adversos e a possibilidade de interações medicamentosas tornando, assim, seu uso mais seguro e eficaz.

Palavras-chave:

Fitoterápicos.

Fitoterapia.

Eventos adversos.

Interações medicamentosas.

Plantas medicinais.

Sistema Único de Saúde.

Abstract

Medicinal plants and phytotherapics are considered an alternative for the treatment of several diseases. The SUS has 12 phytotherapics standardized in the RENAME: artichoke, mastic, aloe vera, holy cashew, espinheira-santa, devil's claw, guaco, mint, soy isoflavone, plantago, willow and unha-de-gato. The aim of this work was to evaluate the adverse events of these phytotherapics and the possible drug interactions resulting from the use of conventional medicines concomitant with the use of these phytotherapics. The work was carried out through a review of the databases between 1995 and 2020. Medicinal plants and phytotherapics are constituted of chemical compounds, which are mostly responsible for their pharmacological actions. The complexity of these substances increases the possibility of interactions occurring when conventional drugs are used concomitantly. The interactions can be beneficial or unfavorable, since they can increase drug's effect, reduce its effectiveness, result in adverse reactions or not cause changes in the expected effect of the drug. This work emphasizes the importance of considering herbal medicines and phytotherapics with the same importance as synthetic medicines, basing clinical conduct on reliable scientific evidence, recognizing its effectiveness, but also its adverse effects and the possibility of drug interactions making, thus, its use safer and more efficient.

Keywords:

Phytotherapics.

Phytotherapy.

Adverse events.

Drug interactions.

Medicinal plants.

Sistema Único de Saúde.

Introdução

A utilização de plantas medicinais, muitas vezes, é o único método de tratamento de doenças para diversas comunidades^[1]. Nas décadas de 1940 e 1950, ocorreu um aumento na produção de fármacos sintéticos^[2], mas nos anos 80, foi constatado que estes permaneciam incapazes de tratar diversas doenças e poucos venciam todas as etapas de ensaio clínico, ressurgindo o interesse pelas plantas medicinais^[3]. Tal cenário, associado à etnofarmacologia e a ferramentas analíticas e computacionais, propiciou a descoberta de novos fármacos naturais^[3,4].

Somado a isso, o Ministério da Saúde criou o Programa de Pesquisa de Plantas Medicinais (PPPM) da Central de Medicamentos (CEME), para avaliar a ação terapêutica de 55 plantas medicinais e, em 1988, foi regulamentada a Fitoterapia nos serviços de saúde^[5]. Com o fim da CEME, foi criada a Política Nacional de Medicamentos^[6,7] e, em 2006, foi implantada a Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares (PNPIC )^[8].

Posteriormente, foi instituída a Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos (PNPMF)^[9,10], com o intuito de garantir à população brasileira o acesso seguro e o uso racional de plantas medicinais e fitoterápicos^[11]. Outro marco importante, foi a publicação da Relação Nacional de Plantas Medicinais de Interesse ao SUS (RENISUS)^[12] com a finalidade de orientar pesquisas voltadas à produção de fitoterápicos^[13] e, em 2010, foi instituído o Programa Farmácia Viva, com a atribuição de cultivar, colher, processar, bem como manipular e dispensar plantas medicinais e fitoterápicos^[14].

Atualmente, são padronizados 12 fitoterápicos no SUS: alcachofra, aroeira, babosa, cáscara-sagrada, espinheira-santa, garra-do-diabo, guaco, hortelã, isoflavona-de-soja, plantago, salgueiro e unha-de-gato^[15,16]. Assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar os eventos adversos destes fitoterápicos e as possíveis interações medicamentosas resultantes do uso concomitante com medicamentos convencionais.

A PNPMF e a PNPIC foram importantes para o estabelecimento da fitoterapia no Brasil. Entretanto, ainda existem dificuldades em relação à utilização dessa terapia^[17], como a falta de qualificação e capacitação dos profissionais da saúde^[18].

Estudos realizados no Rio Grande do Sul mostraram que pouquíssimos profissionais de saúde prescrevem fitoterápicos^[19] e a maioria desconhece a existência de interações medicamentosas e eventos adversos^[20]. Gadelha^[21] e Mattos^[22] mostraram que em Sousa (PB) e em Blumenau (SC), respectivamente, a maioria dos profissionais não tem conhecimento suficiente para orientação e/ou prescrição de plantas medicinais e fitoterápicos e desconhecem a oferta de fitoterápicos na RENAME.

Além disso, a avaliação da fitoterapia na atenção primária mostrou que os profissionais de saúde, que passam por capacitação na área, são capazes de orientar os pacientes, evitando práticas inadequadas^[23]. Assim, é evidente a necessidade de capacitação dos profissionais de saúde sobre o uso de plantas medicinais e fitoterápicos^[18,19] e os possíveis eventos adversos e interações medicamentosas^[20].

Metodologia

O trabalho foi realizado por meio de uma revisão narrativa da literatura, no período de 1995 a 2020. A busca dos dados foi realizada nas bases de dados SciElo, PubMed e sites do Ministério da Saúde, a partir das seguintes palavras-chave: nome científico da planta versus toxicidade; interação medicamentosa, além de herb or medicinal plants and drugs interactions.

Fitoterápicos padronizados no Sistema Único de Saúde

Alcachofra (Cynara scolymus L.)

A alcachofra possui em sua composição, principalmente, flavonoides e ácidos clorogênicos, responsáveis por seus efeitos antioxidantes, inibição da síntese de colesterol e redução da oxidação da lipoproteína de baixa densidade^[24]. A alcachofra está padronizada no SUS nas formas de comprimido, solução oral e tintura, nas concentrações de 24 a 48 mg de derivados de ácido cafeoilquínico^[25].

A cinarina (ácido 1,3-di-O-cafeoilquínico) é o principal componente ativo e possui ação colagoga e colerética, responsáveis pelo efeito hepatoprotetor^[24,26], enquanto que a cinaropicrina (lactona sesquiterpênica) apresenta propriedades anti-hiperlipidêmica, antitumoral, anti-inflamatória, antioxidante e antibacteriana^[27].

Os flavonoides da planta inibem a xantina oxidase, similarmente à colchicina. Assim, o uso concomitante de colchicina e de alcachofra resulta em aumento da toxicidade deste fármaco. Além disso, quando usada com o anlodipino foram relatados diarreia, azia, vômitos e alergias, uma vez que a alcachofra inibe a enzima CYP3A4, responsável pelo metabolismo do anlodipino, aumentando a concentração deste fármaco^[28].

De acordo com Nicoletti^[29], a diurese provocada pela alcachofra pode ser prejudicial quando associada à administração de diuréticos de alça e tiazídicos, pois esses podem resultar em hipocalemia. Pode ocorrer também redução do volume sanguíneo, resultando em hipotensão.

Para avaliar a teratogenicidade do extrato aquoso de folhas de alcachofra, foram administradas doses de até 4 g/kg em ratas Wistar prenhas. Apesar de diminuir o peso e o tamanho fetal, o extrato não causou malformações fetais^[30]. Para Queiroz et al. ^[31], a alcachofra é contraindicada durante a amamentação, devido à excreção da cinaropicrina no leite.

Em relação à atividade mutagênica e genotóxica in vivo, Zan et al.^[32] demonstraram que o extrato aquoso de alcachofra possui baixo potencial genotóxico. No entanto, foi observada alteração na medula óssea no grupo tratado com 2000 mg/kg, indicando que o chá de alcachofra deve ser consumido com moderação.

Foram observadas reações alérgicas, rinite e asma brônquica após a administração tópica e nasal da alcachofra em 2 pacientes^[33]. Apesar disso, o estudo de Englisch^[34] indica que o extrato aquoso apresentou boa tolerabilidade, baixa ocorrência de efeitos colaterais, e efeito hipocolesterolemiante.

Aroeira (Schinus terebinthifolia Raddi)

A aroeira^[35] possui taninos e saponinas, responsáveis pelas atividades anti-inflamatória, antibacteriana e antifúngica da planta^[36]. A aroeira está padronizada no SUS nas formas de gel e óvulo vaginal, ambas com 1,932 mg de ácido gálico, sendo indicada no tratamento de cervicites, vaginites e cérvico-vaginites^[25].

Na avaliação da mutagenicidade, foram observadas lesões no DNA de bactérias^[36,37], possivelmente associadas à formação de radicais livres. Lima et al.^[38] estudaram a toxicidade oral aguda e subaguda do extrato etanólico em ratos Wistar e não detectaram sinais de toxicidade ou mortes. Carlini et al.^[39] observaram ação protetora gástrica com doses orais de 50 mg/Kg de extrato. Os mesmos autores observaram malformações após administração oral e contraindicam o uso em gestantes.

Em relação ao gel vaginal, o mesmo pode ser usado em mulheres^[40] e a principal reação adversa é desconforto local^[41].

Babosa (Aloe vera (L.) Burm. f.)

A babosa possui mucilagem^[42], a qual é composta por polissacarídeos e compostos fenólicos^[43]. Os polissacarídeos aumentam a síntese de colágeno e aceleram a regeneração tecidual, portanto, a babosa é indicada no tratamento de queimaduras de 1º e 2º graus^[44] e no tratamento de Psoríase vulgaris^[25].

As reações adversas decorrentes do uso tópico da babosa são dermatite de contato, hipersensibilidade e queimação local^[45]. Além disso, nas folhas também é encontrado o látex, rico em antraquinonas, que possuem propriedades laxativa^[46], analgésica, antibacteriana e antiviral^[44]. No SUS, a babosa é padronizada nas formas de creme e gel, contendo 10-70% do gel fresco^[25].

Em relação à toxicidade, o teste agudo em galinhas, utilizando extrato hidroalcóolico, matou 20% dos animais na dose de 2.560 mg/Kg, enquanto que no teste de toxicidade subcrônica não foram observadas anormalidades ou mortes com doses diárias de até 640 mg/Kg. Assim, o extrato pode ser considerado seguro^[47], porém, há relatos de hepatite aguda^[48-50] e diminuição da concentração plasmática de hormônios tireoidianos (T3 e T4)^[51].

Em relação às interações medicamentosas, Lee^[52] relatou a interação com o anestésico sevoflurano, com potencialização dos efeitos antiplaquetários resultando em sangramento; e Hervás-García et al.^[53] denotaram hepatotoxicidade causada pelo uso concomitante com interferon beta.

A atividade mutagênica do extrato de folhas de babosa foi avaliada por meio do ensaio em Allium cepa e na dose de 400 mL/L que resultou em mutagenicidade^[54]. Em estudo crônico, com administração oral em ratos, foram observadas neoplasias intestinais, relacionadas às antraquinonas^[55]. Também podem ocorrer alterações na morfologia do reto e cólon, fissuras anais e prolapsos hemorroidais^[56].

Por fim, as antraquinonas estimulam o intestino grosso, o que pode refletir na musculatura uterina induzindo ao aborto, portanto, a babosa é contraindicada para gestantes^[57].

áscara-sagrada (Rhamnuspurshiana DC.)

A cáscara-sagrada possui antraquinonas e substâncias fenólicas^[58]. As antraquinonas conferem ação colagoga e hipocolesterolemiante e estimulam o peristaltismo^[59]. No SUS, está padronizada nas formas de cápsula e tintura com 20 a 30 mg de derivados hidroxiantracênicos expressos em cascarosídeos^[25].

Os cascarosídeos inibem a reabsorção de eletrólitos e água no cólon por meio de irritação local, induzindo ao peristaltismo. Assim, a cáscara-sagrada pode interferir na biodisponibilidade de fármacos absorvidos no intestino^[60], como anticonvulsivantes^[61], além de causar redução acentuada de potássio sérico, principalmente quando utilizada com diuréticos tiazídicos^[62].

O consumo da cáscara-sagrada nas doses recomendadas e por período curto de tempo é seguro, entretanto, o uso crônico pode causar desconforto gastrintestinal, câimbras e uma patologia chamada Melanose coli, caracterizada por lesões pigmentadas no cólon^[63]. Além disso, o uso contínuo é considerado fator de risco para câncer colorretal, uma vez que as antraquinonas podem interferir na atividade da topoisomerase II, intercalar com as bases do DNA e servir como substrato para a glicoproteína P^[64].

Outros efeitos adversos relatados são icterícia, alterações bioquímicas, danos hepatocelulares, desenvolvimento de hepatite colestática, associados à ingestão da planta, e asma e rinite, associadas à manipulação da mesma^[65-67].

A cáscara-sagrada é contraindicada para portadores de doenças crônicas intestinais, apendicite, sangramento retal e colite ulcerativa devido às propriedades laxantes^[59]. Também não é recomendada para pacientes com doença renal, pois as antraquinonas podem promover um desequilíbrio eletrolítico^[68]. As antraquinonas também podem estimular a musculatura uterina e são excretadas no leite materno, portanto a cáscara-sagrada é contraindicada para grávidas e lactantes^[69].

Espinheira-santa (Maytenus ilicifolia Mart. ex Reissek)

A espinheira-santa é composta por triterpenos, flavonoides, taninos, óleos essenciais e alcaloides^[70] e possui atividade antiulcerogênica^[71], sendo indicada no tratamento de úlcera e gastrite^[72]. No SUS, está padronizada nas formas de cápsula, tintura, emulsão e suspensão oral^[25].

Os taninos formam complexos com proteínas plasmáticas aumentando a biodisponibilidade de fármacos inibidores de proteases, o que pode potencializar os efeitos colaterais^[73]. Ademais, em estudo clínico foram relatados os seguintes efeitos adversos associados ao uso da espinheira-santa: poliúria, cefaleia, sonolência, náusea, tremor nas mãos, cistite, dor nas articulações das mãos e xerostomia^[74].

Na avaliação do efeito na espermatogênese de camundongos, foram observadas células germinativas imaturas, núcleos picnóticos e túbulos seminíferos vacuolizados, porém a espermatogênese não foi prejudicada. Além disso, o extrato etanólico na dose de 800 mg/Kg/dia durante 30 dias, reduziu o peso dos animais^[75].

Em ratas prenhas, a atividade estrogênica do extrato hidroalcoólico dificultou a aderência do embrião na parede uterina, resultando em perda embrionária. Entretanto, o extrato administrado durante ou após o período de implantação não induziu à malformação e morte fetal^[76]. Ainda, estudos recentes demonstraram que administração do extrato não provoca alteração na parede uterina, perda embrionária ou efeitos teratogênicos^[74,77].

Garra-do-diabo (Harpagophytum procumbens DC. ex Meissn.)

A garra-do-diabo tem como substância majoritária o harpagosídeo, monoterpeno iridoide glicosilado^[78], responsável pela ação anti-inflamatória da planta, uma vez que o mesmo é capaz de inibir a cicloxigenase (COX) e a lipoxigenase (LOX), liberar citocinas e produzir óxido nítrico^[79]. Portanto, a garra-do-diabo é indicada como coadjuvante no tratamento de osteoartrite e gota^[29], e, no SUS, está padronizada nas formas de comprimido, cápsula e comprimido de liberação prolongada, contendo de 30 - 100 mg de harpagosídeo ou 45 - 150 mg de iridoides totais expressos^[25].

A garra-do-diabo apresenta também atividade anticoagulante e, portanto, potencializa o efeito de anticoagulantes, como a varfarina e o ácido acetilsalicílico, aumentando o risco de hemorragias^[80].

Em relação aos efeitos adversos, podem ocorrer alterações gastrintestinais, cefaleia, vertigem, erupções na pele e urticária^[81]. Além disso, há relato de hipertensão arterial associado ao uso de garra-do-diabo, devido à redução da vasodilatação, da diminuição da excreção de sódio e aumento da produção de prostaglandinas vasoconstritoras^[82].

O estudo in vitro sobre o efeito de extratos da planta e de harpagosídeo no transportador ABCB1/ P-glicoproteína, mostrou interação com esse transportador, mas não relacionada ao teor de harpagosídeo^[83]. Já o ensaio de toxicidade do extrato aquoso, realizado em ratos, mostrou aumento dos níveis de potássio, fósforo e sódio^[81].

Adicionalmente, foi avaliada a capacidade de inibição das enzimas CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 de dez preparações comerciais à base de garra-do-diabo, bem como das substâncias harpagosídeo e harpagida. Dentre as preparações avaliadas, 5 inibiram a CYP3A4 e outras 5 ativaram, enquanto que harpagosídeo e harpagida isoladamente não inibiram a CYP3A4. Portanto, as interações entre garra-do-diabo e medicamentos convencionais por meio de alteração do sistema enzimático P450 é irrelevante^[84,85].

A garra-do-diabo não é recomendada para pacientes com úlceras gástricas e duodenais, uma vez que estimula a secreção de ácido gástrico^[86], e também não é recomendada para portadores de cálculos biliares, pois a ação colerética aumenta o risco de formação desses cálculos^[87]. Além disso, o extrato aquoso é uterotônico, portanto é contra indicado durante a gravidez^[88].

Guaco (Mikania glomerata Spreng.)

O guaco é composto por cumarinas, terpenos, taninos, flavonoides e saponinas^[89]. Pelo fato de atuar como broncodilatador, antitussígeno e expectorante, é indicado para auxiliar no tratamento de tosses persistentes e com expectoração^[29]. No SUS, está padronizado nas formas de tintura, xarope e solução oral, contendo de 0,5-5 mg de cumarina^[25].

O guaco, quando utilizado em doses acima da recomendada ou por período prolongado, pode provocar aumento da frequência cardíaca, vômitos e diarreia. Além disso, a cumarina possui ação anticoagulante agindo como antagonista da vitamina K, responsável pela ativação dos fatores de coagulação^[90]. Similarmente, o guaco potencializa a ação de anticoagulantes orais que também agem como antagonistas da vitamina K, aumentando o risco de hemorragias^[91]. Além disso, o guaco interage sinergicamente com alguns antibióticos^[92] e potencializa a pancitopenia causada por antirretrovirais^[73].

Em relação aos efeitos nos órgãos reprodutivos, a administração - por via oral de 3,3 g/Kg do extrato hidroalcóolico das folhas - durante 52 dias a ratos Wistar adultos, não alterou espermatogênese e os níveis séricos de testosterona^[93]. Em outro estudo, a mesma dose foi administrada durante 90 dias a ratos Wistar imaturos sexualmente e não foram detectadas alterações em nenhum órgão vital, tampouco nos sistemas reprodutivo e endócrino^[94].

A toxicidade aguda foi avaliada em camundongos tratados por via oral durante 30 dias com doses de 200 - 3000 mg/Kg de extrato etanólico das folhas de guaco, e a dose de 3000 mg/Kg foi letal a 50% dos animais. Em relação aos parâmetros bioquímicos, foram observadas alterações renais sem relevância clínica. No que diz respeito aos parâmetros hematológicos, foram observados aumento do volume corpuscular médio e da hemoglobina corpuscular média, mas tais alterações desapareceram após o término do tratamento. Assim, os resultados demonstraram que o extrato etanólico é seguro^[95].

Fulanetti et al.^[96] avaliaram a toxicidade do extrato aquoso em ratas Wistar - grávidas e hipertensas - tratadas por via oral com 0,2 e 0,4 g de extrato. Como a cumarina tem ação vasodilatadora, esperava-se que o extrato reduzisse a hipertensão arterial das ratas, porém isso não ocorreu. Em relação à análise macroscópica dos fetos, não foram observadas anormalidades, sugerindo que o extrato aquoso não é teratogênico. No entanto, o guaco é contraindicado a gestantes pela possibilidade de ocorrer hemorragias^[89].

Hortelã (Mentha x piperita L.)

A hortelã é composta por terpenoides e flavonoides^[97]. No SUS, é indicada no tratamento da síndrome do cólon irritável, cólica intestinal, flatulência e espasmos e é padronizada na forma de cápsulas, contendo de 60 - 440 mg de mentol e de 28 - 256 mg de mentona^[25].

A hortelã inibe as isoformas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 do sistema enzimático citocromo P450^[98]. A isoforma CYP1A2 metaboliza fármacos como o paracetamol, varfarina, propranolol e clomipramina; a CYP2C9 metaboliza fármacos como o ibuprofeno, losartana, fluoxetina e fenitoína; a CYP2C19 metaboliza o omeprazol, amitriptilina, fluoxetina, diazepam e fenobarbital; a CYP2D6 metaboliza a propafenona, timolol, haloperidol e risperidona^[99]; e a CYP3A4 metaboliza a maioria dos fármacos, tais como alprazolam, ciclosporina, diclofenaco, lidocaína, nifedipino, paclitaxel, sinvastatina, dentre outros^[100]. Com isso, as concentrações plasmáticas desses fármacos podem aumentar quando administrados concomitantemente à hortelã, resultando em potencialização dos efeitos terapêuticos e adversos^[99].

Os ensaios in vitro realizados com extrato e com óleo essencial de hortelã mostraram sinergismo com antimicrobianos^[92,101]. O óleo essencial também diminuiu o número de leucócitos e o nível de ácido úrico, e aumentou o número de plaquetas, e os níveis de colesterol total e triglicérides, quando administrado a ratos Wistar na dose de 100-2000 mg/Kg/dia^[102]. Outros parâmetros bioquímicos foram avaliados após a administração de chá de hortelã, durante 30 dias, na concentração de 20 g/L a ratos Wistar: ocorreu aumento nos níveis de hormônio folículo estimulante e hormônio luteinizante, redução nos níveis de testosterona^[103]; e redução nos níveis de ferro e ferritina^[104].

Golalipour e colaboradores^[105] observaram que a administração oral do extrato hidroalcoólico de hortelã a camundongos, nas doses de 600 e 1200 mg/Kg/dia, no início da gestação, reduziu o peso dos fetos, mas não resultou em teratogenicidade. Sendo assim, a hortelã é contraindicada em pacientes com anemia ferropriva, gestantes e crianças^[104,105].

Em relação aos efeitos adversos, podem ocorrer alterações gastrintestinais^[106]. O uso tópico pode causar dermatite de contato^[107].

Isoflavona-de-soja (Glycinemax (L.) Merr.)

A isoflavona-de-soja é rica em isoflavonoides, responsáveis por sua indicação no alívio dos sintomas do climatério^[108]. No SUS, a isoflavona-de-soja está padronizada nas formas de cápsula e comprimido, contendo de 50-120 mg de isoflavona^[25].

As isoflavonas são fitoestrógenos, pois apresentam estrutura química similar ao estrógeno. Assim, com a diminuição da produção de estrógenos - observada durante o climatério - as isoflavonas são capazes de prevenir e melhorar os sintomas do climatério, osteoporose, doenças metabólicas e cardiovasculares^[109,110].

Por muito tempo, especulou-se sobre o potencial carcinogênico das isoflavonas. Atualmente, há estudos que mostram que as isoflavonas não causam proliferação das células mamárias^[111-113]; não aumentam o risco de câncer no endométrio^[114]; e ainda, diminuem a incidência de câncer de próstata^[115]. Além disso, estudos têm demonstrado o papel preventivo das isoflavonas no câncer, por meio da regulação do apoptose e da proliferação celular, inibição da angiogênese e metástase, além da ação antioxidante^[116].

Por outro lado, a ingestão de fitoestrógenos durante a gestação aumenta o risco de hipospádia^[117]. Em estudo realizado com mulheres japonesas no início da gestação, foi observado que mesmo a baixa ingestão diária (15.3 mg/dia) de fitoestrógenos, é suficiente para aumentar o risco de hipospádia^[118]. Assim, o consumo de isoflavonas deve ser evitado durante a gestação^[119].

Além disso, há estudos que mostram que produtos à base de soja induzem isoformas da CYP1, CYP2 e CYP3A, diminuindo a meia-vida e alterando a eficácia terapêutica de fármacos metabolizados por essas enzimas^[120].

De modo geral, a isoflavona-de-soja é bem tolerada, podendo causar leves alterações gastrintestinais^[121] e aumento do risco de hipotireoidismo, mas diminui a resistência à insulina e a pressão arterial^[122].

Plantago (Plantago ovata Forssk.)

A plantago apresenta compostos fenólicos, principalmente flavonoides; alcaloides; terpenoides e polissacarídeos^[123]. Estes últimos possuem efeito laxativo. Portanto, a plantago é indicada em casos de constipação intestinal^[124]. No SUS, está padronizada na forma de pó para dispersão oral, em sachês, contendo de 3 - 30 g^[25].

A ispaghula é uma fibra solúvel em água - obtida a partir da moagem das sementes de plantago - e composta por polissacarídeos^[125], que podem reduzir a biodisponibilidade de fármacos, como a levotiroxina ^[126,127]; de fármacos que atuam no sistema nervoso central, como o lítio e a carbamazepina e de fármacos que atuam no coração, como a digoxina ^[128].

Por outro lado, há fármacos que têm sua absorção aumentada em associação com plantago, como o etinilestradiol^[129] e, a levodopa^[130]. Há também associações que são benéficas, como o aumento da ação de hipoglicemiantes^[131,132]; o auxílio na redução do colesterol quando administrada com estatinas^[133]; e a redução do trânsito colônico causado pelos senosídeos e pelo orlistate^[134].

A ispaghula é considerada um alérgeno ocupacional potente^[135].  Viñas et al.^[136] relataram um caso de rinoconjutivite, decorrente da inalação ocupacional da plantago. Posteriormente, Collado-Chagoya et al.^[137] descreveram reação anafilática associada à inalação da ispaghula. Outro ponto relevante é que, se a ispaghula for ingerida sem a quantidade adequada de líquidos pode ocorrer obstrução intestinal^[124].

Salgueiro (Salix alba L.)

O salgueiro é composto por salicilatos, como a salicina; fenilpropanoides; flavonoides e taninos^[138]. No SUS, é indicado como analgésico e antipirético e está padronizado nas formas de comprimido, elixir e solução oral, contendo de 60-240 mg de salicina^[25].

A salicina é a substância majoritária, e a mesma é metabolizada pela flora intestinal a saligenina, que em seguida é absorvida e metabolizada a ácido salicílico no fígado^[139]. Portanto, a salicina é quimicamente relacionada ao ácido salicílico, o qual originou o ácido acetilsalicílico (aspirina®) por meio de uma reação de acetilação^[140]. Embora a salicina e o ácido salicílico sejam usados como analgésico e antipirético, desde o século XIX, possivelmente outras substâncias presentes no salgueiro também contribuam para os efeitos terapêuticos^[141].

Atualmente, não se sabe a toxicidade de todas as substâncias presentes no salgueiro, mas é consenso que a casca do salgueiro apresenta amplo mecanismo de ação e não causa eventos adversos graves, quando comparada com o ácido acetilsalicílico^[142,143]. No entanto, indivíduos alérgicos ao ácido acetilsalicílico devem evitar o uso de salgueiro^[141].

As reações adversas mais comuns são reações anafiláticas em indivíduos alérgicos a salicilatos^{[141,144,145]}. Os salicilatos também podem causar a Síndrome de Reye, portanto, não é recomendado o uso de extrato de salgueiro por menores de 16 anos^[141], nem por lactantes, uma vez que os salicilatos são excretados no leite^[146].

Pacientes com gastrite, úlcera estomacal, asma, diabetes ou hemofilia devem evitar a utilização de extratos de salgueiro. Além disso, há aumenta do risco de sangramentos quando administrados concomitantemente a anticoagulantes; diminui a ação de diuréticos e β-bloqueadores e potencializa os efeitos gástricos adversos causados pelos anti-inflamatórios não esteroidais^[141].

Dinakaran et al.^[147] relataram insuficiência hepática decorrente do uso associado de chá de casca de salgueiro com paracetamol. Durante a investigação, os autores constataram efeito tóxico sinérgico, pois a concentração sanguínea de paracetamol estava abaixo da dose tóxica, descartando a possibilidade da hepatotoxicidade ter sido ocasionada apenas pelo uso de paracetamol.

No que se refere à segurança de utilização do salgueiro, o extrato etanólico foi genotóxico a células de leucócitos humanos, mas, após o metabolismo hepático, não foi observada genotoxicidade. Assim, os autores sugerem a necessidade de estudos in vivo para avaliar a genotoxicidade^[148]. Adicionalmente, devido à escassez de estudos sobre teratogenicidade, sua utilização em gestantes não é recomendada^[146].

Unha-de-gato (Uncaria tomentosa (Willd. ex Roem. &Schult.))

A unha-de-gato apresenta propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes, antimicrobianas, anticancerígena e imunoestimulantes^[149], relacionadas à presença de alcaloides, terpenos e flavonoides^[150]. Em especial, a atividade antioxidante é atribuída à elevada concentração de flavonoides que eliminam ou impedem a formação de radicais livres, por exemplo, por meio da inibição de enzimas relacionadas à inflamação^[151], e, portanto, a unha-de-gato é indicada no tratamento da artrite e da osteoartrite^[152]. No SUS, está padronizada nas formas de cápsula, comprimido e gel, contendo 0,9 mg de alcaloides^[25].

Os efeitos adversos resultantes da ingestão da unha-de-gato incluem náusea e diarreia. Além disso, um estudo in vitro demonstrou alteração no tamanho e no formato de eritrócitos tratados com extrato etanólico e aquoso, respectivamente^[153]. No entanto, a administração de extrato aquoso a ratos na dose de 10-80 mg/Kg durante 8 semanas ou 160 mg/Kg durante 4 semanas, não mostrou sinais de toxicidade aguda ou crônica, tampouco alterações no peso corporal ou alterações patológicas nos órgãos avaliados^[154].

De modo geral, há poucos ensaios clínicos que relatam efeitos adversos decorrentes do uso de unha-de-gato^[155]. Há relato de um único paciente, portador de lúpus eritematoso sistêmico, que desenvolveu insuficiência renal aguda associada ao uso de 4 cápsulas/dia de unha-de-gato. Como o paciente foi tratado com diversos outros fármacos, não foi possível traçar uma relação de causa-efeito, mas após o uso descontinuado das cápsulas unha-de-gato, a função renal retornou à normalidade^[156].

Em relação às interações medicamentosas, há possibilidade de inibição da enzima CYP3A4, o que pode resultar em aumento dos níveis séricos de fármacos metabolizados por essa enzima^{[100,157,158]}. Além disso, a administração oral durante 7 dias do extrato aquoso, na dose de 32 mg/mL, em ratos Wistar, diminuiu a captação e a biodistribuição de pertecnetato de sódio^[159].

Conclusão

As plantas medicinais e os medicamentos fitoterápicos são constituídos por diversas substâncias bioativas, portanto, apresentam diversos mecanismos de ação e, quando administrados com fármacos, podem resultar em interações medicamentosas.

Portanto, é imprescindível basear o uso terapêutico dos mesmos em evidências científicas, e reconhecer a eficácia e a importância no tratamento de diversas enfermidades, mas também, ter conhecimento dos eventos adversos e das interações medicamentosas existentes.

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