Arctium lappa L. (Asteraceae): uma terapêutica promissora contra a Covid-19

Resumo

A etiologia da Covid-19 foi identificada pelos cientistas em janeiro de 2020, após ocorrência de casos de pneumonia, na China, em dezembro de 2019. Considerada um enigma para a medicina e um desafio mundial para a saúde pública, a doença apresenta alta velocidade de transmissão. As infecções podem cursar assintomáticas, ou com sintomatologia variável, podendo em casos graves, evoluir para o óbito. Na fase hospitalar, o remdesivir intravenoso e a dexametasona oral ou intravenosa apresentaram resultados positivos, porém não há evidências científicas acerca de um tratamento específico e validado na fase precoce. A bardana (Arctium lappa Linne) apresenta ações relacionadas à inibição da replicação viral, ação antioxidante, modulação de citocinas importantes como o TNF-α, IL-6, IL-1β, e IL-10 e inibição da ativação da via NF- κB; que poderiam favorecer uma resposta inflamatória equilibrada. Realizou-se revisão bibliográfica do tipo integrativa no banco de dados da plataforma PubMed^® (Public/Publisher Medline) utilizando-se o descritor Arctium lappa, no período de 2005 a 2021. Resultou-se, em 29 artigos, os efeitos anti-inflamatórios, antivirais, imunomoduladores e/ou antioxidantes da arctigenina e arctiina, presentes nessa planta. Esses achados apontam para a possibilidade de utilização terapêutica desses compostos, na fase sintomatológica inicial da Covid-19, considerando a fisiopatologia da doença.

Palavras-chave:

Arctium lappa.

Covid-19.

Imunomodulador.

Antiviral.

Anti-inflamatória.

Antioxidante.

Abstract

The Covid-19 etiology was identified by scientists in January 2020 after pneumonia cases occurred in China in December 2019. Considered a puzzle for medicine and a worldwide challenge to public health, the disease presents a high transmission speed. Infections may be asymptomatic, or with variable symptomatology, and may in severe cases progress to death. In the hospital phase, intravenous remdesivir and dhimshasone oral or intravenous showed positive results, but there is no scientific evidence about a specific treatment validated at the early stage. The bardana (Arctium lappa Linne) presents actions related to the inhibition of viral replication, antioxidant action, modulation of important cytokines such as TNF-α, IL-6, IL-1β, and IL-10 and inhibition of NF-κB pathway activation; which could favor a balanced inflammatory response. An integrative literature review was carried out in the Database of PubMed^® (Public/Publisher Medline) using the descriptor Arctium lappa, from 2005 to 2021. It resulted, in 29 articles, the anti-inflammatory, antiviral, immunomodulatory and/or antioxidant effects of arctigenin and arctiin, present in this plant. These findings point to the possibility of therapeutic use of these compounds, in the initial symptomatological phase of Covid-19, considering the pathophysiology of the disease.

Keywords:

Arctium lappa.

Covid-19.

Immunomodulator.

Antiviral.

Anti-inflammatory.

Antioxidant.

Introdução

Na China, em dezembro de 2019, foram diagnosticados quadros de pneumonia, cuja etiologia foi identificada apenas em janeiro de 2020; quando as infecções foram associadas ao novo coronavírus, um agente zoonótico. Desde então o mundo tem sido acometido com repercussões de natureza biomédica e epidemiológica, além de impactos significativos nos âmbitos: social, político, econômico e cultural^[1].

Designada pelos cientistas de COVID-19, a doença é causada pelo beta coronavírus SARS-Cov-2, e a transmissão ocorre a partir de hospedeiros infectados para outros seres humanos. Neste, o contágio ocorre a partir de gotículas respiratórias contaminadas com o vírus em contato com a conjuntiva, mucosa nasal, boca ou material fecal^[2].

A doença é caracterizada como um verdadeiro enigma pela medicina e tem sido vista como um desafio mundial para saúde pública. Cabe ressaltar que as complicações clínicas relacionadas à infecção pelo SARS-Cov-2 são diversas e que o coeficiente de mortalidade mundial para a doença é de 324,0 óbitos por um milhão de habitantes. No Brasil, localizado na posição 19ª do ranking mundial, esse índice foi de 1.200,5 óbitos e por milhão de habitantes, em 27 de fevereiro de 2021^[3].

Considerando as propriedades básicas de um vírus e o fato de serem, obrigatoriamente, intracelulares, é sabido sobre o envolvimento de moléculas do patógeno e da célula hospedeira no processo de reconhecimento e internalização. No caso do SARS-Cov-2, um vírus de RNA não segmentado e envelopado pertencente à família Coronaviridae, a proteína Spike, presente na superfície do capsídeo viral, se liga à Enzima Conversora de Angiotensina II (ECA II) nas células alveolares tipo II permitindo a união das membranas celular e viral, de modo que o RNA viral do patógeno é adicionado ao citoplasma da célula hospedeira, iniciando a partir desse momento a replicação do seu material genético, com posterior liberação dos fragmentos virais recém-sintetizados^[4].

As manifestações clínicas são variáveis e os sintomas como febre (≥37,8 ºC), tosse, fadiga, dispneia, mal-estar e mialgia, sintomas respiratórios do trato superior e sintomas gastrointestinais são os mais prevalentes, sendo o diagnóstico inicial caracterizado com uma síndrome gripal. Também são evidenciados infiltrados bilaterais no exame de imagem do tórax e linfopenia no hemograma. Algumas condições como gravidez, adultos com idade acima de 60 anos, crianças inferiores a 5 anos, população indígena aldeada ou com dificuldade de acesso, indivíduos em idade inferior a 19 anos em uso de ácido acetil salicilo, indivíduos com pneumopatias, pacientes com tuberculose de todas as formas e cardiovasculopatias são mais propensos a desenvolverem complicações da síndrome gripal e evoluírem para gravidade. Dentre estas citam-se a saturação de SpO2< que 95% (ar ambiente), sinais de desconforto respiratório ou elevação da frequência respiratória (de acordo com a idade), prejuízo das condições clínicas da doença de base, hipotensão em relação à pressão arterial habitual do paciente e indivíduo, em qualquer faixa etária, com quadro de insuficiência respiratória aguda durante o período sazonal^[5]. Estabelecida a infecção, a evolução clínica pode apresentar um espectro bastante variável, com indivíduos assintomáticos, com sintomatologia leve ou grave e até mesmo evolução para o óbito. Considerando os pacientes sintomáticos, estima-se que 10 a 15% evoluam para casos graves, e que, aproximadamente, 15 a 20% progridam para o estado crítico, necessitando de cuidados hospitalares em unidades de terapia intensiva (UTI)^[6]. Nestes quadros evidencia-se um estado hiperinflamatório, denominado "tempestade de citocinas", no qual é possível observar a presença de níveis elevados de interleucina IL-2, IL-6 e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α)^[7].

Na fase inflamatória, é sabido que, o sistema complemento é considerado uma defesa essencial contra vírus e diversos outros patógenos, apresentando um papel fundamental inclusive na regulação do processo de coagulação. E a sua disfunção, como ocorre nos quadros de degeneração macular, encontra-se associada, por exemplo, a um pior prognóstico na evolução da infeção pelo coronavírus^[8].

Quanto ao tratamento, várias classes farmacológicas estão sendo testadas e, na fase hospitalar, alguns fármacos como remdesivir intravenoso e a dexametasona oral ou intravenosa apresentaram resultados positivos^[9,10]. O antiviral remdesivir atua na redução da carga viral, impedindo, assim, a progressão para uma doença respiratória mais grave, e, consequentemente, a necessidade de oxigênio suplementar; encurtando, dessa maneira, o tempo de internação hospitalar e recuperação^[10].

O uso do glicocorticoide dexametasona demonstrou queda da mortalidade, durante a fase hospitalar, em pacientes com demanda de oxigênio. Acredita-se que a redução desse índice esteja relacionada à ação anti-inflamatória do fármaco, que é capaz de modular as lesões pulmonares, reduzindo, assim, as chances de o paciente evoluir para insuficiência respiratória e posterior óbito. No entanto, o uso do medicamento deve ser devidamente avaliado e prescrito por um médico, considerando a relevância da dose correta, do momento adequado e do caso clínico em questão; pois doses elevadas ou inadequadas podem ser tóxicas. Ademais, a droga somente deve ser administrada quando existe um controle da replicação viral e um processo inflamatório mínimo^[7,10,11].

Porém, até o momento não há evidências científicas acerca de um tratamento específico, validado e que possa ser utilizado na fase sintomatológica inicial, demonstrando, portanto, a necessidade de novos estudos^[4].

Existem indícios que a bardana (Arctium lappa Linne), uma planta originária da Europa, conhecida mundialmente e pertencente a família Asteraceae^[12], apresente efeitos anti-inflamatórios e antivirais, sendo inclusive utilizada, popularmente, como erva medicinal e como suplemento de saúde para o combate ao vírus da influenza na Ásia, especialmente na China, Coreia e Japão. Dentre os componentes bioativos da A. lappa estão arctigenina, uma lignana, e o seu glicosídeo arctiina, os quais têm mostrado efeitos terapêuticos satisfatórios em processos inflamatórios e infecciosos. Considerando o exposto, a utilização desses componentes poderia ser promissora no tratamento da COVID-19, visto que, nessa patologia são observados níveis aumentados de citocinas e quimiocinas, as quais estão relacionadas a um ambiente pró-inflamatório e, consequentemente, danos teciduais graves ao paciente^[13]. Além disso, o extrato das folhas da bardana apresenta efeitos antioxidantes^[12], podendo contribuir para a prevenção ou até mesmo a redução do estresse oxidativo e manifestações clínicas associadas ^[14]. E, no caso específico da infecção pelo coronavírus, sabe-se que a progressão da doença se encontra diretamente associada à produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) seguidas pelo estresse oxidativo^[15].

Em relação à replicação viral, estudos apontam a atividade antiviral da arctigenina, extraída da espécie Ipomoea cairica, contra o HIV-1 (vírus da imunodeficiência tipo-1) tanto in vitro quanto in vivo. O efeito é pautado na inibição enzimática da topoisomerase II, com consequente decaimento da produção do maquinário viral^[16]. No estudo realizado por Swarup et al.^[17] esse mesmo composto foi relacionado à redução da gravidade da doença infecciosa aguda causada pelo vírus da encefalite japonesa. Esses dados demonstram a possibilidade de uma contribuição semelhante no que tange ao controle da multiplicação do coronavírus ainda na fase inicial da infecção.

Portanto, considerando que o tratamento da COVID-19 ainda é um contrassenso entre os profissionais e organizações de saúde, esse trabalho justifica-se pela importância de promover a discussão a respeito de um possível fármaco fitoterápico proveniente da Arctium lappa que poderia ser explorado para a utilização no tratamento primário dessa doença.

Assim, constituem objetivos do presente estudo: elucidar as propriedades imunomoduladoras da A. lappa; descrever as particularidades antivirais da planta; caracterizar seu potencial anti-inflamatório e especificar sua atividade antioxidante. Todos os mecanismos supracitados foram associados ao potencial uso terapêutico da A. lappa na Covid-19.

Materiais e Métodos

Trata-se de uma revisão bibliográfica do tipo integrativa realizada no banco de dados da plataforma PubMed^® (Public/Publisher Medline), uma ferramenta de recurso gratuito, desenvolvida e mantida pela Biblioteca Nacional de Medicina (NLM^®) dos Estados Unidos, que atualmente compreende mais de 32 milhões de citações compiladas na literatura biomédica.

Inicialmente, a busca foi realizada utilizando o descritor Arctium lappa. No entanto, vislumbrando uma maior especificidade em relação ao tema da pesquisa empregou-se o descritor e suas combinações: Arctium lappa and inflamation our Arctium lappa and infection our Arctium lappa and vírus, o que resultou em apenas três manuscritos. Sendo assim, optou-se pela utilização do termo Arctium lappa isoladamente, e a utilização dos últimos dezesseis anos, compreendendo o período de 2005 a 2021, como filtro.

Os títulos e resumos dos artigos selecionados foram avaliados, e aqueles que não estavam de acordo com o tema foram excluídos do estudo. Na fase seguinte os manuscritos foram lidos na íntegra, e eleitos os que melhor se adequaram ao assunto (propriedades imunomoduladoras, antivirais, anti-inflamatórias e antioxidantes da A. lappa).

Resultados e Discussão

A utilização isolada do termo Arctium lappa, resultou em 421 artigos, mas a aplicação do filtro, que considerou apenas os manuscritos publicados entre 2005 e 2021, permitiu a seleção de 356 artigos disponíveis (FIGURA 1).

Após a leitura dos títulos e resumos, foram excluídos 320 artigos por incompatibilidade com o tema proposto. Os 36 artigos selecionados foram lidos na íntegra e desses, 29 foram escolhidos para compor essa revisão, uma vez que abordavam, em seu conteúdo, as propriedades imunomoduladoras, antivirais, anti-inflamatórias e sobre o estresse oxidativo da A. lappa; de modoque poderiam elucidar possíveis mecanismos do uso terapêutico desta planta na Covid-19. É importante ressaltar que mesmo apresentando essas características, alguns artigos foram excluídos em virtude de o experimento utilizar extratos de outras plantas associados ao de A. lappa.

Os dados foram, então, listados em ordem cronológica e encontram-se descritos na TABELA 1, na qual se destacou os pontos principais de cada artigo, como: título, ano em que foi publicado, autor, metodologia e síntese.

É interessante ressaltar que existem registros da bardana, no PubMed, desde o ano de 1946, porém, nos últimos quinze anos o número de artigos publicados acerca da A. lappa tem aumentado significativamente (FIGURA 2).

Na FIGURA 3 é possível perceber que, dos 29 artigos elegíveis, a ação anti-inflamatória do A. lappa foi a mais prevalente, com 49% do total de manuscritos selecionados, seguido dos estudos relativos ao estresse oxidativo, com 29%, da ação imunomoduladora e antiviral, ambos com 11%, corroborando assim como uma possível alternativa terapêutica para a Covid-19.

A infecção pelo SARS-CoV-2 induz, no organismo hospedeiro, uma resposta imunológica, com vistas à eliminação do patógeno. No entanto, quando a resposta imune inata é exacerbada ou quando ocorre um descontrole na resposta adaptativa, há uma grande liberação de citocinas, processo denominado "tempestade de citocinas"; e que pode culminar com um quadro de trombocitose. Esse desequilíbrio promove a hiperinflamação, a ativação de neutrófilos e evolução para as vias NF-κB, JAK/STAT e a via de ativação do macrófago, ocasionando a liberação das interleucinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF-α^[47].

Estudo realizado por Tao et al.^[24] apontou para a ação anti-inflamatória da arctigenina pela redução da expressão de interleucina IL-1β e TNF-α pela micróglia, promovendo, conforme destacado por Hyam et al.^[25], um efeito imunomodulador. Alguns artigos também mostraram o favorecimento de uma resposta equilibrada, pela inibição da ativação da via NF-κB, otimizando a resolução do quadro infeccioso, com menores danos teciduais ao hospedeiro^[47]. Acrescido a isso, Zhao et al.^[44] apontaram a ação da arctigenina na supressão de neutrófilos, macrófagos e quimiocinas, em camundongos com peritonite aguda induzida por tioglicolato, com consequente regulação da adesão de células endoteliais.

Outros componentes da A. lappa, como o polissacarídeo frutano, indicou uma melhoria significativa no que tange à desregulação das citocinas, pró-inflamatórias (IL-6, IL- β e TN- α) e anti-inflamatória (IL-10), observadas na colite^[39]. A fração enriquecida de onopordopicrina (ONP) também mostrou atividade anti-inflamatória pela redução da função dos neutrófilos, da produção de TNF-α e regulação da ciclooxigenase-2 (COX-2), na mucosa intestinal^[27].

No que se refere ao estresse oxidativo, ele é caracterizado por um descompasso entre os compostos oxidantes e o desenvolvimento de mecanismos de defesa antioxidantes, seja devido à maior produção de radicais livres ou pela menor velocidade de remoção destes^[48]. Dados presentes na literatura apontam para uma relação íntima entre a infecção viral e a geração do estresse oxidativo, sendo muito característico, por exemplo, nas infecções causadas pelo vírus sincicial respiratório humano, rinovírus, entre outros. Na Covid-19 os fatores de risco que se relacionam à uma maior mortalidade e gravidade, como: idade mais avançada, obesidade e hiperglicemia se encontram também interligados ao aumento do estresse oxidativo. Na pneumonia viral, advinda do SARS-CoV-2, há uma superativação da resposta imune nos tecidos pulmonares, e, em sua maioria, está associada a uma elevação do estresse oxidativo^[49].

O estudo desenvolvido por Alhusaini et al.^[42] apontou para a ação antioxidante do extrato radicular da A. lappa. O trabalho experimental publicado por Khatib et al.^[46], por outro lado, apontou a molécula onopordopicrina, da A. lappa, como a principal responsável pela ação antioxidante, contrariando aqueles que apontam os flavonoides e polifenóis como responsáveis por tal mecanismo. Dentre as classes de polifenóis, os flavonoides destacam-se por apresentarem inúmeros efeitos, entre os quais: atividade antiviral pautada na inibição do ciclo celular e indução da apoptose; antioxidante, considerando a presença de radicais fenólicos, em sua estrutura, que atuam como doadores de prótons, inibindo, assim, as reações formadoras de radicais livres; inibição enzimática, destruição de membranas celulares e prevenção da entrada e ligação do vírus às células, o que culmina com um processo de auto defesa do hospedeiro^[50,51].

Além disso, em situações nas quais o estresse oxidativo está presente, o óxido nítrico torna-se potencialmente tóxico, ocasionando a formação de intermediários de oxigênio e predispondo a uma deficiência do sistema antioxidante^[52]. Ademais, foi observado por Sautebin et al.^[53] que durante o processo de inflamação aguda parece haver o envolvimento do óxido nítrico, visto que a adição de L-arginina aumentou o edema, ao passo que a inibição do óxido nítrico contribuiu para a sua redução.  Portanto, na fase inicial da Covid a ação terapêutica dessa planta torna-se relevante, uma vez que, conforme citado anteriormente, a progressão dessa doença está intimamente relacionada à produção de espécies reativas de oxigênio seguidas pelo estresse oxidativo^[15]. E, conforme demonstrado por Park et al.^[19] os compostos isolados do extrato metanólico das sementes do A. lappa possuem ação inibitória na produção de óxido nítrico induzido pelo lipopolissacarídeo, o qual também foi evidenciado em um estudo experimental realizado por Nascimento et al .^[40].

No que compete à ação antiviral dos compostos arctiina e arctigenina de A. lappa, um estudo experimental publicado por Hayashi et al.^[21], no ano de 2010, demonstrou uma potente ação contra a o vírus da influenza A, obtendo inclusive um acréscimo deste efeito quando associado ao fármaco Oseltamivir. Além disso, as pesquisas realizadas, com o extrato bruto da A. lappa, por Dias et al.^[34], e com a arctigenina, isolada por Chen et al.^[33], destacaram, respectivamente, a ação inibitória na replicação do vírus Herpes simplex tipo-1 (HSV-1) e do circovírus porcine tipo 2. Somado a isso, Yang et al.^[18] observaram uma redução da consolidação pulmonar de pneumonias em camundongos infectados pelo vírus da gripe utilizando a arctigenina intranasal.

Por fim, o estudo realizado por Bavia et al.^[45] destacou a ação dos extratos dessa planta em doenças inflamatórias relacionadas ao sistema complemento, e o estudo recente, publicado por Risitano et al.^[54] apontou que a ativação do sistema complemento, particularmente do componente C3, é responsável pelo agravamento do SARS-CoV-2.

Sendo assim, os mecanismos elucidados apontaram para uma possível terapia no tratamento da Covid-19 a partir da combinação de efeitos anti-inflamatórios, antivirais, imunomoduladores e antioxidantes provenientes da A. lappa.

Conclusão

As repercussões de impacto global advindas da Covid-19, têm culminado em uma busca incessante, pelas comunidades científica e médica, por tratamento que seja eficaz e seguro na fase inicial da infecção, ao promover a neutralização do vírus ou impedir a sua evolução para formas graves da doença.

Devido à dificuldade no estabelecimento de uma terapêutica validada e sabendo que a busca, na natureza, por substâncias medicinais para o tratamento de inúmeras doenças tem um histórico milenar, o A. lappa apresenta-se como uma alternativa promissora, uma vez que demonstra, a partir das suas propriedades (antiviral, antioxidante, imunomoduladora e anti-inflamatória) em consonância com a fisiopatologia do SARS-CoV-2, mecanismos favoráveis de controle do vírus e atenuação da doença.

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