Atividade Biológica de Naftoquinonas de Espécies de Bignoniaceae

Resumo

Naftoquinonas são metabólitos secundários produzidos por algas, fungos, plantas e animais, caracterizadas por apresentarem múltiplas atividades biológicas. Em Angiospermae as naftoquinonas são encontradas em diversas famílias com destaque para Bignoniaceae, Ebenaceae, Plumbaginaceae, Verbenaceae, dentre outras. O perfil químico da família Bignoniaceae distingue-se pela ocorrência predominante de terpenóides e quinonas, além de alcalóides, flavonóides e derivados não nitrogenados de cadeia longa, entre outros. Esse trabalho visa apresentar as atividades biológicas descritas na literatura para as naftoquinonas isoladas de espécies da família Bignoniaceae, em particular dos gêneros Handroanthus, Paratecoma, Tabebuia e Tecoma.

Palavras chave:

Naftoquinonas.

Bignoniaceae.

Angiospermae.

atividade biológica.

Abstract

Naphthoquinones are secondary metabolites produced by algae, fungi, plants and animals and these substances show many biological activities. In the Angiospermae the naphthoquinones are found in several families with emphasis on Bignoniaceae, Ebenaceae, Plumbaginaceae, Verbenaceae, among others. The chemical profile of Bignoniaceae is characterized by the predominant occurrence of terpenoids and quinones, besides alkaloids, flavonoids, long chain non-nitrogenous derivatives and others. This paper presents the biological activities, described in the literature, for the naphthoquinones isolated from Bignoniaceae species, chiefly from the Bignoniaceae genera Handroanthus, Paratecoma, Tabebuia and Tecoma.

Keywords:

Naphthoquinones.

Bignoniaceae.

Angiospermae.

biological activities.

Introdução

Plantas contendo naftoquinonas são utilizadas pelas populações de diferentes localidades para tratamento de diversos males, incluindo doenças parasitárias e vários tipos de câncer. Países onde há ocorrência de espécies vegetais produtoras de naftoquinonas, como o Brasil, China e Japão, vêm contribuindo intensamente com os estudos químicos e farmacológicos dessas espécies (Oliveira et al., 1990; Wu et al.,1998; Ferreira, Silva e Souza, 2003; Fonseca, Braga e Santana, 2003; Karalai et al., 2010).

Naftoquinonas são metabólitos secundários produzidos por algas, fungos, plantas e animais (Thomson, 1991). Em Angiospermae essas substâncias são encontradas em diversas famílias com destaque para Bignoniaceae, Ebenaceae, Plumbaginaceae, Verbenaceae, dentre outras. As naftoquinonas dividem-se em 1,2- e 1,4-naftoquinonas e, em função da presença de anel heterocíclico oxigenado, ainda podem ser classificadas em prenilnaftoquinonas, furanonaftoquinonas, difuronaftoquinonas e piranonaftoquinonas (Figura 1), demonstrando uma grande variação estrutural para o grupo.

A família Bignoniaceae pertence à ordem Lamiales e apresenta-se constituída por 110 gêneros e cerca de 800 espécies de ocorrência predominantemente tropical (Souza e Lorenzi, 2012). O Brasil possui várias espécies endêmicas, que são encontradas em diversos tipos de ambientes (Gentry, 1980). Muitas espécies de Bignoniaceae apresentam potencial econômico fornecendo, por exemplo, madeiras variadas inclusive algumas com qualidade excepcional em relação à flexibilidade como é o caso da madeira obtida de Tabebuia aurea (Silva Manso) Benth. e Hook. f. ex S. Moore. Muitas espécies também exibem grande potencial paisagístico sendo empregadas na arborização urbana (Lorenzi e Matos, 2002). Algumas plantas são conhecidas como ipê-roxo (Handroanthus heptaphyllus (Vell.) Mattos; Handroanthus impetiginosus (Mart. ex DC.) Mattos (sin. Tabebuia avellanadae Lorentz ex Griseb). São espécies arbóreas, muito utilizadas como ornamentais, com flores de coloração rosa a lilás, como a exibida na Figura 2, além do seu amplo uso na medicina popular, para o tratamento de inflamações, de doenças parasitárias (Machado et al., 2003) e de câncer (Ferreira, 1996).

Do ponto de vista químico, a família apresenta-se caracterizada pela presença de terpenóides, quinonas, alcaloides, flavonoides e derivados não nitrogenados de cadeia longa da via do acetato. As duas primeiras classes mencionadas merecem destaque, apresentando grande ocorrência na família, o que as caracteriza como marcadores químicos no taxon (Cipriani, 2006).

As naftoquinonas de espécies de Bignoniaceae expressam várias atividades biológicas, sendo uma das classes químicas mais investigadas do ponto de vista farmacológico nas últimas décadas (Oliveira et al., 1990; Castro e Pinto, 2009; Ferreira et al., 2010).

Esse trabalho visa apresentar as atividades biológicas descritas para as naftoquinonas isoladas de espécies da família Bignoniaceae, em particular dos gêneros Handroanthus, Paratecoma,Tabebuia e Tecoma.

Material e métodos

O presente trabalho foi realizado a partir de extensa revisão bibliográfica, até 2010, nas bases de dados Science Direct, Scopus, Web of Science, bem como em obras de referência básica. Foram compilados trabalhos etnobotânicos, químicos e de atividade farmacológica com citações sobre naftoquinonas em espécies de Bignoniaceae. Posteriormente foi feita a consulta dos artigos, dissertações e testes, visando à aquisição dos dados. Para revisão dos nomes científicos e sinonímias foram consultadas as páginas The plant list (http://www.theplantlist.org/) e Angiosperm Phylogeny Website (http://www.mobot.org/MOBOT/research/APweb/).

Resultados e Discussão

Os representantes da família Bignoniaceae caracterizam-se pela produção de 1,2- e 1,4-naftoquinonas, já tendo sido descrita a ocorrência dessas substâncias nos gêneros: Bignonia L. (Cipriani, 2006), Catalpa Scopoli (Fujiwara et al., 1998), Crescentia L.(Heltzel et al., 1993), Cybistax Mart. ex Meisn. (Rodrigues et al., 2005), Amphilophium Kunth (Bedir et al., 2009), Distictella Kuntze (Bedir et al., 2009), Dolichandrone (Fenzl) Seem. (Houghton, Mat Ali e Azizol., 1997), Fernandoa Welw. ex Seem. (Houghton, Mat Ali e Azi- zol., 1997), Heterophragma DC.(Hussain et al., 2007), Kigelia DC.(Binutu et al., 1996), Handroanthus Mattos (=Tabebuia Gomes ex DC) (Cipriani, 2006), Lundia DC.(Oliveira et al,1990), Markhamia Seem. ex Baillon (Oliveira et al,1990), Melloa Bureau (Lima et al, 2005), Millingtonia L.f. (Hussain et al., 2007), Newbouldia Seem. ex Bureau (Gormann et al., 2003), Oroxylum Vent.(Houghton, Mat Ali eAzizol., 1997), Paratecoma Kuhlm (Thomson, 1971), Phyllathron DC. (Hussain et al., 2007), Radermachera Zoll, e Moritzi (Fonseca, Braga e Santana, 2003), Stereospermum Cham. (Thomson, 1971), Tecoma Juss, Tecomella Seem. (Singh et al., 2008) e Zeyheria Mart. (Weinberg, Gottlieb e Oliveira, 1976).

Os resultados apresentados na Tabela 1 relacionam as naftoquinonas isoladas de espécies de Bignoniaceae com as atividades biológicas atribuídas pelo uso popular ou demonstradas em diferentes ensaios farmacológicos. A Figura 3 apresenta algumas estruturas químicas dessas naftoquinonas.

Reatividade de naftoquinonas

Quinonas são metabólitos que desempenham funções importantes em vários organismos vivos, atuando como co-fatores de proteínas, no transporte de elétrons, e também na defesa contra patógenos (alelopatias e atividade antimicrobiana) (Thomson, 1971; Cape, Bowman e Kramer, 2006). Parte dessa atividade pode ser atribuída ao caráter fortemente eletrofílico das naftoquinonas que promove suas reações com os grupos tióis das proteínas (McKallip et al., 2010) e à sua capacidade de induzir um ciclo redox, que gera espécies reativas de oxigênio (ROS) como peróxido de hidrogênio (H2O2), 0 ânion radical superóxido (02.) e o radical hidroxila (.OH).

A citotoxidade de quinonas, assim como a investigação bem detalhada dos mecanismos de ação via ciclo redox e via inibição das topoisomerases I e II, têm sido alvo de profusos estudos (O'Brien, 1991; Ferreira, Silva e Souza, 2003; Ferreira et al.,2010; Hillard et al., 2008 e Castro e Pinto, 2009).

Grande contribuição para a pesquisa da farmacologia de naftoquinonas, tem resultado dos estudos QSAR (relação estrutura química - atividade biológica), que comprovaram a importância do caráter hidrofóbico na atividade citotóxica dessa classe de substâncias. Esse tipo de investigação pode direcionar a síntese de novas naftoquinonas com essa característica e potencial atividade anticâncer. (Verma, 2006)

Atividade anti-tumoral de naftoquinonas dos gêneros Handroanthus, Paratecoma, Tabebuia e Tecoma

A literatura registra a ocorrência de lapachol, α- e β-lapachonas, além de furanonaftoquinonas isoladas de várias espécies dos gêneros Tabebuia, Tecoma, Handroanthus (Thomson, 1971; Oliveira et al., 1990; Fonseca, Braga e Santana, 2003; Hussain et al., 2007). Os pesquisadores relacionam a atividade antitumoral demonstrada por diversas espécies desses gêneros à presença das naftoquinonas lapachol (Fonseca, Braga e Santana, 2003) e β-lapachona, mas também, a outras classes de produtos naturais como lignanas (Hirschmann e Papastergiou, 2003).

Lapachol e P-lapachona

Desde a descoberta por Wendel, em 1946, da atividade antiparasitária do lapachol, uma naftoquinona prenilada, os estudos sobre essa substância e seus derivados intensificaram-se (Figura 3). Posteriormente foi descrito que o lapachol apresentou atividade antineoplásica, com baixa toxidez, em pacientes humanos (Santana et al., 1980). Para o lapachol ainda foram registradas propriedades outras como: antimalárica, esquistossomicida, antiviral, antiinflamatória e anticâncer (Ferreira, Silva e Souza, 2003; Fonseca, Braga e Santana, 2003; Hussain et al., 2007).

(Ferreira et al., 2010), descreveram que a substância β-lapachona, uma naftoquinona natural derivada do lapachol, encontrava-se em testes clínicos de fase II para tratamento do câncer de pâncreas. Essa substância com grande potencial terapêutico leva a morte celular por apoptose ou necrose através da inibição da replicação do DNA pela clivagem das topoisomerases I e II. Essa clivagem é induzida pela formação de ligações covalentes entre o anel quinona e as proteínas e ácidos nucléicos, fato constatado por diversos estudos conduzidos sob várias condições (Ferreira, Silva e Souza, 2003; Pinto e Castro, 2009).

As enzimas topoisomerase I e II são essenciais na regulação da topologia do DNA; a topoisomerase I catalisa a relaxação das superhélices positivas via quebra de uma fita simples de DNA, enquanto a topoisomerase II faz uma quebra transitória da fita dupla de DNA (Pinto e Castro, 2009). Por exemplo, a enzima topoisomerase I do DNA foi o primeiro alvo bioquímico da β-lapachona a ser descrito, atuando na clivagem dessa enzima, esta naftoquinona teve seu desempenho comparado a outros inibidores conhecidos como por exemplo, a camptotecina (Averboukh, Li e Pardee, 1993). Posteriormente β-lapachona demonstrou uma fraca inibição da topoisomerase II, numa reação independente de ATP envolvendo a formação de complexos reversíveis (Frydman et al., 1997).

A β-lapachona foi ativa contra linhagens de células malignas humanas em leucemia, melanoma, câncer colorretal, de mama e de próstata, apresentando também ação sinérgica no tratamento radioterápico de tumores com um aumento de 79% no efeito da radiação sobre células de melanoma humano (U1-MEL) resistentes à radiação (Ferreira et al., 2010). Além disso, o uso combinado de β-lapachona com outros fármacos, como por exemplo, o taxol, foi efetivo contra tumores humanos de ovário e próstata (Ferreira et al., 2010). A potencial atividade anticâncer demonstrada pelas naftoquinonas naturais derivadas do lapachol contribuiu para as pesquisas na síntese de derivados com modificações estruturais na cadeia lateral C-2 e no grupo carbonila C1 (Ravelo et al., 2004).

Isolada originalmente de espécies da família Bignoniaceae, incluindo ainda neste artigo mais algumas espécies de Bignoniaceae brasileiras citadas por Ferreira (1996) como Handroanthus chryssotrichus (Mart. ex DC.) [sin.Tecoma chryssotricha Mart. (ipê-tabaco verdadeiro)], Tabebuia angustata Britton [sin. Tecoma heptaphylla (Vell) Mart.) (ipê-roxo)] e Handroanthus serratifolius (Vahl) S. O. Grose [sin. Tecoma serratifolius (Vahl) G. Don (ipê- do-cerrado)], a naftoquinona lapachol também é biossintetizada por outras famílias tais como: Avicenniaceae, Fabaceae (=Leguminosae), Malvaceae, Proteaceae, Sapotaceae, Scrophulariaceae e Verbenaceae (Hussain et al., 2007). Já o derivado β-lapachona ocorre nas famílias Bignoniaceae e Verbenaceae (Thomson, 1971; Oliveira et al., 1990).

Considerações finais

O uso popular consagrado de espécies da família Bignoniaceae no tratamento de inflamações, infecções, câncer e doenças parasitárias, aliado à diversidade estrutural das naftoquinonas elaboradas por essa família, que apresentam anéis furano e pirano em estru turastri e tetracíclicas, torna as Bignoniaceae, candidatas especiais às investigações de perfil químico e do seu potencial farmacológico visando o isolamento de novas substâncias ativas.

As naftoquinonas de origem natural contendo uma cadeia lateral prenila como a β-lapachona e o lapachol isoladas de espécies de Bignoniaceae e de Verbenaceae junto com outras naftoquinonas de Angiospermae, como os isômeros alcanina e chiconina (Boraginaceae), e as naftoquinonas hidroxiladas plumbagina e juglona (Droseraceae, Juglandaceae e Plumbaginaceae) têm sido objeto de intensa investigação tanto em termos de avaliação de múltiplas atividades biológicas e diferentes mecanismos de ação, como também de síntese de derivados, visando a obtenção de novos fármacos mais ativos ou seletivos para se estabelecer uma relação estrutura-atividade. Vale ressaltar que a etnofarmacologia e a quimiossistemática vêm se consolidando como instrumentos poderosos na descoberta de novos medicamentos de origem natural demonstrando a multidisciplinaridade da Química de Produtos Naturais (Maciel, Pinto e Veiga Júnior, 2002).

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