FARMACOLOGIA / PHARMACOLOGY
Óleos essenciais como inibidores da acetilcolinesterase
Essential oils as acetylcholinesterase inhibitors
Resumo
Produtos naturais identificados a partir do uso tradicional de plantas medicinais representam uma grande oportunidade para o desenvolvimento de novos tipos de terapias. A doença de Alzheimer (DA) é uma patologia neurodegenerativa, progressiva, que afeta principalmente a população idosa, responsável por 50-60% dos casos de demência em pessoas com mais de 65 anos de idade. Um dos mais promissores caminhos para tratar esta doença é aumentar o nível de acetilcolina no cérebro usando inibidores da acetilcolinesterase (AChE). Este trabalhotraz uma atual revisão de estudos envolvendo óleos essenciais como inibidores da AChE.
- Palavras chave:
- acetilcolinesterase.
- Alzheimer.
- óleos essenciais.
Abstract
Natural products identified from the traditional herbal use represent a significant opportunity for developing new types of therapies. Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder, progressive, affecting mainly the elderly population, accounting for 50-60% of dementia cases in people over 65 years of age. One of the most promising approaches for treating this disease is to increase the level of acetylcholine in the brain inhibiting acetylcholinesterase (AChE). This paper presents a review of current studies involving essential oils as inhibitors of AChE.
- Keywords:
- acetylcholinesterase.
- Alzheimer's disease.
- essential oils.
Introdução
A acetilcolina (ACh) é encontrada em vertebrados e artrópodes e é um dos principais compostos pelos quais, os impulsos elétricos são conduzidos por células nervosas, transmitidos para outras células nervosas ou para músculos voluntários e involuntários. Foi descoberta em 1867 como um composto sintético e detectado em tecido humano em 1906 em extratos de glândula supra-renal a partir da qual a adrenalina havia sido removida (Hunt e Taveau, 1906). Dois tipos principais de receptores sensíveis à ACh são re conhecidos: muscarínicos e nicotínicos.
Os receptores muscarínicos são principalmente associados ao sistema nervoso periférico e às musculaturas lisa e cardíaca. O efeito de ligação com a acetilcolina é geralmente associado com a estimulação do sistema nervoso parassimpático. Os sintomas clássicos da estimulação parassimpática são: diminuição da freqüência cardíaca e da pressão sanguínea, constrição dos brônquios, aumento da salivação, a promoção da digestão e aumento da motilidade intestinal, a liberação de líquidos da bexiga e acomodação dos olhos para visão de perto, com a contração das pupilas (Lanari et al., 2006).
Os receptores nicotínicos são encontrados no sistema nervoso central (SNC) e na extremidade das placas motoras, que são as sinapses entre nervos e músculo esquelético. No SNC, a estimulação da ACh nos receptores nicotínicos parece estar associada com os processos cognitivos e memória, enquanto que em músculos esqueléticos provoca a ACh contração (Lombardi et al., 2011).
ACh é armazenada nos terminais nervosos em estruturas chamadas vesículas. O conteúdo dessas vesículas é liberado a partir das terminações nervosas quando o terminal do nervo é despolarizado, e a ACh liberada entra na sinapse e se liga ao receptor. A ACh que é liberada possui uma meia-vida muito curta devido à presença de grandes quantidades da enzima acetilcolinesterase (AChE) que hidroliza a ligação éster na molécula de ACh, levando à perda de sua atividade estimuladora. A inibição da AChE, portanto, resulta em um prolongamento da existência e atividade da ACh. Este conceito tem sido empregado na medicina para o tratamento de estados de doença associados a níveis insuficientes de acetilcolina, e na toxicologia, para causar intoxicação ou morte por meio da estimulação colinérgica em excesso (Silman e Sussman, 2005).
A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa progressiva que afeta principalmente a população idosa e é considerada como responsável pela maioria dos casos de demência em pessoas de 65 anos ou mais. Esta doença é caracterizada por vários sintomas como perda de memória e distúrbios de linguagem, disfunção cognitiva e distúrbios comportamentais (depressão, agitação e psicose), que se tornam progressivamente mais graves. Devido à sua natureza debilitante, gera problemas sociais e econômicos na sociedade (Brookmeyer et al., 2007).
O déficit de acetilcolina é uma característica neuroquímica de pacientes com diagnóstico clínico da doença de Alzheimer. Usar inibidores da acetilcolinesterase (AChE) para retardar a hidrólise catabólica da acetilcolina, visando compensar essa deficiência em particular nos terminais sinápticos, tem sido sugerido como um dos remédios mais diretos para o tratamento DA. Até o momento, apenas três inibidores da acetilcolinesterase, rivastigmina, donepezil e galantamina, foram aprovados pelo FDA (Food and Drug Administration) dos EUA para a tratamento da DA. Atualmente, não há cura para o transtorno, assim, há uma real necessidade de novas pesquisas para o tratamento DA (Racchi et al., 2004; Lanari et al. ,2006).
A atividade psicoativa de extratos obtidos de plantas terrestres é utilizada pela humanidade há milhares de anos. Atuam sobre o nível de consciência, cognição e sobre aspectos emocionais, sendo usados com vários fins na terapêutica, mas também em rituais espirituais e outros menos nobres. Estudos na farmacologia de produtos naturais como neurotransmissores destacam o papel de alcalóides e de terpenos, entre os quais, vários são compostos voláteis oriundos de óleos essenciais (Loizzo et al., 2009).
Óleos essenciais são compostos obtidos de partes de plantas principalmente, através de destilação por arraste com vapor d'água, bem como por processos de prensagem (como por exemplo do pericarpo de frutos cítricos). São constituídos de terpenos (principalmente mono e sesquiterpenos) e fenilpropanóides, metabólitos estes, que conferem suas características organolépticas, devido ao seu baixo peso molecular e alta pressão de vapor. Os terpenóides são produzidos pela natureza a partir do ácido mevalônico, do qual se obtém a unidade isoprênica, o pirofosfato de isopentenila. O encadeamento da unidade isoprênica produz diversas classes de terpenos, entre os quais os monoterpenos, compostos com dez átomos de carbono e os sesquiterpenos, com 15 átomos de carbono (Alves, 2001).
Flores, folhas, cascas, rizomas e frutos são matérias-primas para a obtenção e a produção de óleos essenciais, a exemplo dos óleos de rosas, euca-lipto, canela, gengibre e laranja, respectivamente. Possuem grande aplicação na perfumaria, cosmética, alimentos e como coadjuvantes em medicamentos e como o próprio medicamento. São empregados principalmente como aromas, fragrâncias, fixadores de fragrâncias, em composições farmacêuticas orais e tópicas, sendo comercializados na sua forma bruta ou beneficiada, forne^cendo substâncias purificadas como o limoneno, citral, citronelal, eugenol, mentol e safrol (Bizzo et al., 2009).
Terpenóides como inibidores da AChE
Numerosos óleos essenciais têm demonstrado atividade de inibição contra a AChE, incluindo Narcissus poeticus L. (Okello et al., 2008), espécies de Melaleuca (Mills et al., 2004), Acorus calamus L. (Mukherjee et al., 2007), Eucalyptus camaldulensis Dehnh. (Siramon et al., 2009), Marlierea racemosa Kiaersk. (Souza et al., 2009), Cymbopogon schoenanthus Spreng. (Khadri et al., 2008) e diversos óleos da família Lamiaceae (Dohi et al., 2009; Loizzo et al., 2008 e 2009; Houghton et al., 2007).
Muitos dos constituintes destes óleos têm sido identificados como inibidores da AChE incluindo monoterpenos como neral, geranial e linalol (Dohi et al., 2009; Picollo et al., 2008; Perry et al., 2000), sesquiterpenos como óxido de cariofileno e tumerona (Fujiwara et al., 2010) e alguns fenilpropanóides como eugenol (Dohi et al., 2009).
Estudos sobre a relação estrutura-atividade entre AChE e monoterpenóides mostraram que os hidrocarbonetos apresentam forte inibição comparados a álcoois e cetonas. A presença do grupo funcional oxigenado diminui a força de inibição da AChE (Miyazawa e Yamafuji, 2005). E mais recentemente, estudos de estrutura-atividade com sesquiterpenóides do tipo bisabolano, por Fujiwara e colaboradores (2010) constataram que estes inibem a AChE na seguinte ordem de potência: cetonas < álcoois < hidrocarbonetos.
Alguns óleos essenciais e seus constituintes têm sido investigados por seus efeitos potenciais nos distúrbios cognitivos. Esses estudos incluem principalmente os óleos de Salvía officinalis L. e S. lavandulifolia Vahl. (Lamiaceae), que inibem a AChE in vitro e influenciam positivamente a função colinérgica e cognitiva in vivo (Perry et al., 1996; Perry et al., 2002). As substâncias 1,8-cineol e a-pineno são considerados os componentes inibitórios da AChE mais ativos do óleo de S. lavandulifolia Vahl. (a-pineno é também um componente anti-AChE do óleo de S. potentillifolia Boiss. & Heldr. ex Benth.), embora outros de seus constituintes também possam inibir a AChE, provavelmente por sinergismo (Perry et al., 2000; Savelev et al., 2003).
O extrato das partes aéreas de outro membro das Lamiaceae, Teucrium polium L., é anti-amnésico in vivo e inibe a AChE in vitro, mas os compostos responsáveis por essa atividade ainda não foram determinados (Orhan e Aslan, 2009). O limoneno e álcool perílico, componentes dos óleos essenciais de Citrus (Rutaceae), melhoram o comprometimento da memória induzida por escopolamina, que é possivelmente devido à inibição da AChE (observada in vitro). Os resultados mais recentes envolvendo inibição da AChE por óleos essenciais estão relatados na tabela 1.
| Plantas | Família | Inibição do óleo (IC5n) | Moléculas Isoladas (IC5n) | Referência |
| Artemisia dracunculus L. | Asteraceae | 0,058 mg/mL | 1,8-cineol (0,015 mg/mL), α-pineno (0,022mg/mL), eugenol (0,48 mg/mL), α-terpineol (1,3 mg/mL), terpinen-4-ol (3,2 mg/mL) | Dohi et al., 2009 |
| Inula graveolens L., | Asteraceae | 0,27 mg/mL | ||
| Lavandula officinalis Chaix | Lamiaceae | 0,82 mg/mL | ||
| Ocimum sanctum L. | Lamiaceae | 1,6 μg/mL | ||
| Peltophorum dasyrachis Kurz ex Bakar | Fabaceae | 2,8 μg/mL | (S)-ar-turmerona (191,1 μM), (S)-dihidro-ar-turmerona (81,5 μM) | Fujiwara et al., 2010 |
| Foeniculum vulgare Mill | Apiaceae | 252 μg/mL | verbenona (163 μg/mL), carvacrol (115 μg/mL), (E)-anetol (5,9 μg/mL) | Mata et al., 2007 e Miyazawa et al., 1998 |
| Mentha spicata L. | Lamiaceae | 357 μg/mL | ||
| Mentha pulegium L. | Lamiaceae | 324 μg/mL | ||
| Rosmarinus officinalis L. | Lamiaceae | 69,8 μg/mL | ||
| Thymus serpyllum L. | Lamiaceae | 190 μg/mL | ||
| Salvia potentillifolia Boiss. and Heldr ex Bentham | Lamiaceae | >200 μg/M | α-pineno (81,7 pg/M) | Kivrak et al., 2009 |
| Salvia fruticosa Mill. | Lamiaceae | 0,06 mg/mL | α-pineno (0,1 mg/mL), β -pineno (0,2 mg/mL), 3-careno (0,03 mg/mL), β -cariofileno (0,03mg/mL) | Savelev et al., 2003 e 2004 |
| Salvia lavandulaefolia Vahl. | Lamiaceae | 0,12 mg/mL | ||
| Salvia officinalis L. | Lamiaceae | 0,08 mg/mL | ||
| Salvia officinalis L. purpurea | Lamiaceae | 0,24 mg/mL | ||
| Myrceugenia myrcioides (Cambess.) 0. Berg. | Myrtaceae | 21,88 μg/mL | Souza et al., 2010 | |
| Eugenia riedeliana 0. Berg. | Myrtaceae | 67,3 μg/mL | ||
| Salvia chionantha Boiss. | Lamiaceae | 0,5 mg/mL de óleo inibe 56,7% | Tel et al., 2010 | |
| Eucalyptus camaldulensis Dehnhardt | Myrtaceae | 18,98 μg/mL | Kiendrebeogo et al., 2011 | |
| Ocimum canum Sims | Lamiaceae | 36,16 μg/mL | ||
| Mentha aquatica L. | Lamiaceae | 27 μg/mL | (-)-piperitona (136 μg/mL), (+)-pulegona (136μg/mL), piperitenona (100 μg/mL), viridiflorol (25 μg/mL), elemol (34 μg/mL), 1,8-cineol(41 μg/mL) | Miyazawa et al., 1998 |
| Mentha arvensis L. | Lamiaceae | 49 μg/mL | ||
| Mentha citrata (Ehrh.) | Lamiaceae | 38 μg/mL | ||
| Mentha gentilis ( Mint) | Lamiaceae | 52 μg/mL | ||
| Mentha japonica (Miq.) Makino | Lamiaceae | 120 μg/mL | ||
| Mentha piperita L. | Lamiaceae | 74 μg/mL | ||
| Mentha requienii ( Corsican Mint) | Lamiaceae | 130 μg/mL | ||
| Mentha spicata L. | Lamiaceae | 109 μg/mL | ||
| Melaleuca alternifolia Cheel | Myrtaceae | 51,2 μg/mL | 1,8-cineol(49 μg/mL) | Miyazawa e Yamafuji 2006 |
| Eupatorium ballotifolium Kunth | Asteraceae | inibição em CCD | Albuquerque et al., 2010 | |
| Teucrium polium L. | Lamiaceae | 0,55 mg/ml | Orhan e Aslan, 2009 | |
| Salvia triloba L. | Lamiaceae | 0,71 mg/ml | ||
| Salvia lavandulifolia Vahl. | Lamiaceae | 0,31 mg/ml | Perry et al., 2002 | |
| Cymbopogon schoenanthus L. Spreng. | Poaceae | 0,26 mg/ml | Khadri et al., 2008 | |
| Ajuga bracteosa Wall ex. Benth | Lamiaceae | 14 μM | Riaz et al., 2007 | |
| Pimpinella anisoides V Brig. | Apiaceae | 227,5 μg/mL | limoneno (225,9 μg/mL), trans-anetol (134,7 μg/mL), sabineno (176,5 μg/mL) | Menichini et al., 2009 |
| Hypericum undulatum Willdenow | Hypericaceae | 0,5 mg/mL de óleo inibe 81,7 % | Ferreira et al., 2006 | |
| Laurus nobilis L. | Lauraceae | 0,5 mg/mL de óleo inibe 56,1 % | ||
| Lavandula pedunculata (Miller.) Cav | Lamiaceae | 0,5 mg/mL de óleo inibe 67,8 % | ||
| Malva Silvestris L. | Malvaceae | 0,5 mg/mL de óleo inibe 25 % | ||
| Melissa officinalis L. | Lamiaceae | 0,5 mg/mL de óleo inibe 53,1 % | ||
| Origanum ehrenbergii Boiss | Lamiaceae | 0,3 μg/mL | Loizzo et al., 2009 | |
| Origanum syriacum L. | Lamiaceae | 1,7 μg/mL |
Conclusão:
O presente trabalho mostra que muitos óleos essenciais têm apresentado atividade inibidora da acetilcolinesterase e podem ser considerados para estudos posteriores no tratamento da doença de Alzheimer (DA). Em particular, as espécies que pertencem à família Lamiaceae têm sido as mais estudadas. Os monoterpenos 1,8-cineol e a-pineno apresentaram forte atividade de inibição quando testados isoladamente. Mais pesquisas são necessárias para seguir explorando estes terpenos para a busca de tratamentos promissores para DA.
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