Evidências científicas de plantas medicinais na terapêutica da dismenorreia primária e síndrome pré-menstrual: Revisão Integrativa

Resumo

A prevalência de dismenorreia primária (cólica menstrual dolorosa) acompanhada de síndrome pré-menstrual é um fenômeno cotidiano na vivência de muitas mulheres. Objetiva-se nesta pesquisa analisar as evidências do potencial terapêutico de plantas medicinais no tratamento da dismenorreia e síndrome pré-menstrual. Foi realizada uma revisão integrativa nas bases de dados Biblioteca Virtual em Saúde e PubMed, de 2002 a 2022, nos idiomas português e inglês, seguindo o critério de inclusão de ensaios clínicos e revisões sistemáticas com metanálise. As plantas contempladas foram: cimífuga - Acteae racemosa, endro – Anethum graveolens, dong quai - Angelica sinensis, artemísia –Artemisia vulgaris, borragem – Borago officinalis, canela – Cinnamomum verum, inhame selvagem – Dioscorea villosa, funcho – Foeniculum vulgare, agoniada – Himatanthus bracteatus, erva macaé –Leonurus sibiricus, prímula –Oenothera biennis, manjerona – Origanum majorana, sálvia – Salvia officinalis e angola - Vitex agnus-castus. Com exceção de um ensaio clínico, todos os outros observaram melhoras consideráveis nos desfechos. Endro e funcho não demonstraram diferença significativa comparativamente ao tratamento com ácido mefenâmico, sendo eficazes na redução da dor, e a agno-casto observou efetividade similar na diminuição da intensidade da dor quando comparada ao uso de anticoncepcional. Os achados sugerem necessidade de padronização dos extratos nos ensaios, maiores amostragens e descrição dos eventos adversos.

Palavras-chave:

Plantas Medicinais.

Fitoterapia.

Dismenorreia.

Síndrome Pré-menstrual.

Menstrual.

Abstract

The prevalence of primary dysmenorrhea (painful menstrual cramps) accompanied by premenstrual syndrome is a daily phenomenon in the experience of many women. The objective of this research was to analyze evidence of the therapeutic potential of medicinal plants in the treatment of dysmenorrhea and premenstrual syndrome. An integrative review was carried out in the Virtual Health Library and Pubmed databases, from 2002 to 2022, in Portuguese and English, following the inclusion criteria of clinical trials and systematic reviews with metanalysis. The contemplated plants were: cimifuge - Acteae racemosa, dill – Anethum graveolens, dong quai - Angelica sinensis, mugwort –Artemisia vulgaris, borage – Borago officinalis, cinnamon – Cinnamomum verum, wild yam – Dioscorea villosa, fennel – Foeniculum vulgare, agoniada – Himatanthus bracteatus, macaé herb –Leonurus sibiricus, primrose –Oenothera biennis, manjoram – Origanum majorana, sage – Salvia officinalis e guinea fowl - Vitex agnus-castus. Except for one clinical trial, all others have seen considerable improvements in outcomes. Dill and fennel showed no significant difference compared to treatment with mefenamic acid, being effective in reducing pain and guinea fowl observed similar effectiveness in reducing pain intensity when compared to the use of contraceptives. The findings suggest the nedd for standardization of extraces in trials, larger samples and description of adverse events.

Keywords:

Medicinal plants.

Phytotherapy.

Dysmenorrhea.

Premenstrual Syndrome.

cramps.

Introdução

A condição natural fisiológica da mulher perpassa por ciclos mensais de menstruação e, findada a fase da fertilidade, encerra-se na menopausa. Neste ínterim, faz-se necessário o suporte e o conhecimento dos processos orgânicos para uma compreensão do estado de saúde em sua plenitude, visto que estas fases podem vir acompanhadas de incômodos que afetam a qualidade de vida das mulheres. Em estudo descritivo de corte transversal, Bernardino^[1] relatou a prevalência de cólicas menstruais (dismenorreia) desde a adolescência de 58,5% em uma amostra de 10.070 brasileiras; Direkvand-Moghadam et al.^[2] em revisão sistemática com metanálise avaliou a prevalência de tensão pré-menstrual em diferentes áreas do mundo e constatou uma prevalência de 47,8%.

A compreensão integral dos processos fisiológicos femininos requer uma quebra de paradigma no tocante à patologização da menstruação e menopausa, para um entendimento apurado acerca das medidas necessárias para a manutenção da qualidade de vida. Houve um momento no qual urgiu distanciar-se de parâmetros observacionais exclusivamente masculinos, ocorridos pela apropriação da medicina ginecológica antiga, na qual a exclusão dos discursos femininos sobre suas naturais condições resultou em perspectivas não representativas e, portanto, fragmentadas.

Concomitante ao bem-estar biológico, psicológico, social e cultural, ressalvou-se a integralidade do ser nos tratamentos, compreendendo que a interpretação acerca do "corpo" e seu dimorfismo sexual feminino influi no processo do ideal constante de produção, sem oscilação das fases. Este regime acelerado de produção estabelecido na sociedade moderna, em parte, condiciona a decisão precipitada de muitas mulheres em se automedicar todos os meses para solucionar rapidamente os casos de cólica menstrual ou síndrome pré-menstrual - negligenciando as possíveis causas e abordagens primárias de autocuidado.

Em contrapartida, o campo de agência da emancipação feminina sempre se fez presente por meio de tradições de cura passadas de geração em geração, como reitera Sevciuc e Araújo ^[3]:

Quando as curandeiras eram procuradas para darem conta do mal que acometia à saúde, elas ensinavam como era feito o remédio, para que pudesse ser feito em casa, às vezes por mais dias, acontecendo assim uma partilha, proporcionando acesso a todos e podendo ser replicado em situações parecidas. Portanto, com o tempo, as pessoas que eram atendidas aumentavam o repertório de conhecimento ao qual poderiam recorrer caso acontecesse algum desequilíbrio mais simples de saúde na família.

Este protagonismo empírico feminino da continuidade dos saberes tradicionais acerca das plantas constitui-se campo de agência na Saúde da Mulher, e vem desvelando - benemérito de parteiras, benzedeiras, curandeiras e promotoras da ginecologia natural - o protagonismo das plantas como fontes de medicamentos na área da saúde.

Neste cenário, o presente estudo objetivou analisar as evidências dos estudos, produzidas nos últimos 10 anos, quanto ao potencial terapêutico das plantas medicinais na dismenorreia primária e tensão pré-menstrual. Na intenção concomitante a proposta da Política Nacional de Plantas Medicinais^[4]:

"Ampliar as opções terapêuticas aos usuários, com garantia de acesso a plantas medicinais, fitoterápicos e serviços relacionados à fitoterapia, com segurança, eficácia e qualidade, na perspectiva da integralidade da atenção à saúde, considerando o conhecimento tradicional sobre plantas medicinais (p.21) ^[4]."

Relevando neste escopo de Saúde da Mulher a conjunção de duas pautas necessárias ao presente momento, a preservação da biodiversidade brasileira e o desenvolvimento dos saberes acerca dos entes que a compõem. Considerando as extensões territoriais que abrigam a mega biodiversidade brasileira e suas especificidades, o intuito de apresentar bases de evidências de plantas medicinais presentes na região, possibilita os primeiros passos para inovações em protocolos clínicos da terapêutica nacional – sendo a inovação a transição para uma perspectiva de saúde ecossistêmica. A presente pesquisa também se justifica pelo retorno da atenção à terra como seio alimentar, fornecedora de subsídios em contato direto conosco e digna de preservação, como propõe Ferdinand^[5] ao abranger o termo ecologia decolonial.

Este trabalho teve como objetivo analisar as evidências dos estudos quanto ao potencial terapêutico das plantas medicinais na Dismenorreia primária e Síndrome da Tensão Pré-Menstrual nos últimos 10 anos.

Metodologia

A processo de revisão foi dividido em dois blocos. No bloco 1 foi feita uma pesquisa conceitual acerca dos desfechos dismenorreia primária e síndrome pré-menstrual para compreender o fenômeno, nesta pesquisa foram colocados os descritores review, dysmenorrhea OR prementrual syndrome. Foram selecionados os artigos que contemplassem a fisiologia destes processos e descrevessem as opções terapêuticas para tratativa dos desfechos.

O segundo bloco foi baseado na revisão integrativa de evidências descritas em literatura de 14 espécies de plantas empregadas na saúde da mulher para as condições de dismenorreia (cólica menstrual) e síndrome pré-menstrual. Sendo a pergunta norteadora "Quais plantas medicinais possuem evidências científicas para terapêutica da dismenorreia primária e síndrome pré-menstrual?". A seleção das plantas descritas foi ponderada pela leitura do livro Fitoterapia Contemporânea: Tradição e Ciência na Prática Clínica^[6]e Curso de Fitoterapia Aplicada da Farmácia da Natureza^[7], para tanto, a seleção das espécies foi realizada com informações de composição química, indicações, possíveis mecanismos farmacológicos, posologia, segurança e interações medicamentosas, conforme APÊNDICE 1.

A coleta de dados foi realizada nas bases de dados indexadas Biblioteca Virtual em Saúde e PubMed, abrangendo o período de 2002 a 2022 nos idiomas português e inglês para as seguintes espécies selecionadas: Acteae racemosa L. (Ranunculaceae), Anethum graveolens L. (Apiaceae), Angelica sinensis var. wilsonii (H. Wolff) Z.H. Pan & M.F. Watson (Apiaceae), Artemisia vulgaris L. (Asteraceae), Borago Officinalis L. (Boraginaceae Juss.), Cinnamomum verum J. Presl (Lauraceae), Dioscorea villosa L. (Dioscoreaceae), Foeniculum vulgare Mill. (Apiaceae), Himatanthus bracteatus (A. DC.) Woodson (Apocynaceae), Leonurus sibiricus L. (Lamiaceae), Oenothera Biennis L. (Onagraceae), Origanum majorana L. (Lamiaceae), Salvia officinalis L. (Lamiaceae) e Vitex agnus-castus L. (Lamiaceae).

Os descritores foram os nomes científicos das espécies selecionadas e os desfechos clínicos do estudo: dismenorreia, síndrome pré-menstrual e saúde da mulher. A partir dos descritores foram construídas as seguintes estratégias de busca, no PubMed, (Espécie) AND (dysmenorrhea OR prementrual syndrome OR woman health), filtrando os estudos clínicos, metanálises, estudos clínicos randomizados e revisões sistemáticas e na BVS: ("Espécie") AND (dysmenorrhea OR "prementrual syndrome" OR "woman health"), o filtro de estudos clínicos, metanálises, estudos clínicos randomizados e revisões sistemáticas foi feito posteriormente. Salienta-se que as sinonímias botânicas não foram acrescidas no momento da pesquisa, sendo utilizado somente o nome científico mais empregado observado na base de dados Flora e Funga do Brasil^[8] e Trópicos  ^[9].

A organização dos dados foi realizada com auxílio da ferramenta de bibliometrica Rayan – uma plataforma para revisões sistemáticas e a estratégia PICO da medicina baseada em evidências (acrônimo para população-pacientes; intervenção; comparação-controle; desfecho) – ciente da limitação por este estudo não pretender ser uma revisão sistemática, e sim uma revisão integrativa^[10,11]. Após a pesquisa nas bases de dados, os artigos eram exportados para a ferramenta e seus resumos lidos para elegibilidade ou não, havendo uma pasta distinta para cada espécie selecionada a fim de facilitar a organização dos dados.

Como critérios de inclusão foram eleitos os artigos publicados em revistas indexadas e disponíveis na íntegra nas bases de dados; artigos de estudos clínicos, estudos clínicos randomizados, metanálises e revisões sistemáticas; possuírem em seus descritores de título ou resumo os nomes científicos das plantas citadas acima e os descritores dos desfechos citados acima. Importante ressalvar a não utilização das sinonímias botânicas das espécies durante a pesquisa, sendo escolhido somente o nome botânico principal.

Como critérios de exclusão não foram selecionados artigos com idioma diferente do português e inglês; artigos descritivos, resumos ou comunicações em congressos, relatos de caso, estudos prognósticos, observacionais, de prevalência, de rastreamento, de incidência, de avaliação, de etiologia, dissertações, teses, monografias, artigos incompletos e duplicados; artigos com desfechos de tipos de câncer, doenças do sistema reprodutor feminino causadas por fungos, vírus, bactérias ou protozoários; artigos com formulações compostas, isto é, mais de uma planta.

No momento seguinte, as espécies selecionadas foram relacionadas a partir das pesquisas filtradas detalhando referência, espécie e via de administração, tamanho da população, duração do estudo, comparação/controle, desfecho(s) e evento(s) adverso(s).

No terceiro momento, foram descritas as espécies contempladas nos seguintes documentos oficiais brasileiros: Formulário de Fitoterápicos da Farmacopeia Brasileira^[12], Memento Fitoterápico da Farmacopeia Brasileira^[13] e Relação Nacional de Plantas Medicinais de interesse ao Sistema Único de Saúde (Renisus)^[14], bem como relacionadas as informações botânicas contidas no Flora e Fungi do Brasil acerca do nome vernáculo, forma de vida e substrato; origem, endemismo e domínio fitogeográfico.

Resultados e Discussão

Dismenorreia primária (DP) e terapêutica

O sistema genital feminino apresenta diferentes características estruturais nas seguintes fases da vida: fetal, infantil, juvenil, adulta reprodutiva, climatério ou perimenopausa, menopausa e pós-menopausa. Na fase adulta reprodutiva (ou menacme) ocorre a periodicidade do ciclo menstrual, com duração de 25 a 35 dias, mais comumente 28 dias. O ciclo é influenciado, principalmente, pelos hormônios folículo estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH), estrogênio e progesterona. Caso este ciclo não resulte em uma gestação, ocorrerá a descamação do endométrio (membrana interna do útero) causando um sangramento. Este sangramento pode vir acompanhado de dor na região baixa do abdômen em decorrência da liberação de prostaglandinas na região que induzem isquemia (com vasoespasmo das arteríolas espirais) e necrose do revestimento uterino, desencadeando assim a cólica menstrual^[15].

A dismenorreia primária refere-se às cólicas menstruais sem causa patológica discernível, podendo ser acompanhada de outros sintomas como suor, dor de cabeça, náusea, vômito, diarreia e tremores durante a menstruação^[16]. Diferentemente da dismenorreia secundária que compreende cólicas menstruais vinculadas a patologias como endometriose, síndrome do ovário policístico, miomas, dentre outras. Embora o patomecanismo da dismenorreia não esteja plenamente elucidado, Barcikowska et al.^[17] compreendem uma complexidade bioquímica envolvendo os sistemas vascular, imunológico e endócrino; relatando que a dor menstrual começa algumas horas antes ou no momento da ocorrência do sangramento, durando de 2 a 3 dias, sendo o pico máximo de dor comumente nas primeiras 24h-36h. Neste processo, o nível baixo de progesterona decorrente da não fertilização causa uma liberação da fosfatase ácida e enzimas líticas presentes nos lisossomos no citoplasma, e as enzimas ao digerirem as células causam a liberação de prostaglandinas.

A explanação mais aceita acerca da causa da dismenorreia é um aumento da síntese de prostaglandinas do tipo E2 e F2α, aumentando a contração do miométrio e causando constrição dos pequenos vasos sanguíneos endometriais, levando à hipóxia e isquemia teciduais, gerando assim a desintegração endometrial, sangramento e dor^[18,19]. Esse quadro de isquemia, hipóxia, atividade contrátil anormal do útero levam a uma sensibilização das terminações nervosas, ressalvam Barcikowska et al.^[17]. Há também a dedução de que a menstruação pode ser considerada um evento inflamatório, porque durante seu processo observa-se invasão leucocitária e atividade de outros marcadores inflamatórios como vasopressina, fator de necrose tumoralα(TNF-α), prostaglandina F2α (PG- F2α), interleucina-6 (IL-6), fator de crescimento endotelial vascular (VEFG) e proteína C reativa (PCR)^[20].

O tratamento primário para dismenorreia primária são os medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais, com registro de eventos adversos como dor de cabeça, sonolência, perda de apetite, indigestão, entre outros^[21]. Neste caso, o tratamento utiliza-se do mecanismo anti-inflamatório que irá inibir a enzima ciclo-oxigenase (COX) responsável pela síntese de prostaglandinas, podendo ser um inibidor não seletivo (compreendendo os subtipos da enzima, cicloxigenase I e II, COX I e II respectivamente) ou um inibidor seletivo (abarcando ou a COX I ou a COX II).

Há também o tratamento via pílulas contraceptivas, no qual o mecanismo de ação seria inibir a ovulação, reduzir a proliferação endometrial (que prepara o útero para gestação), criando assim um ambiente endócrino que mimetiza estágios da fase proliferativa do ciclo menstrual, cujos níveis de prostaglandinas são mais baixos – havendo, portanto, menos cólicas menstruais^[22]. Outro mecanismo são os medicamentos bloqueadores dos canais de cálcio, comumente usados para hipertensão, que ao reduzirem a contratilidade dos músculos lisos vasculares, inibem a contração visceral uterina; e os antagonistas de vassopressina e ocitocina, que por competirem com estes hormônios impedem a contração do miométrio^[17]. Considerando os efeitos adversos já bem descritos destes medicamentos e a não adequação a todas as usuárias, as plantas medicinais constituem uma alternativa ao tratamento das condições.

As plantas medicinais utilizadas no tratamento da dismenorreia primária enquadram-se nos mecanismos de ação espasmolítico, espasmogênico ou emenagogo. As espasmolíticas atuam como inibidoras da motilidade da musculatura visceral; as espasmogênicas/emenagogas atuam induzindo a contração do músculo liso e assim promovendo a indução da menstruação e diminuição do período em que ocorre o sangramento, sendo também usadas para limpar o útero após o parto e em doses altas são abortivas^[23].

Os mecanismos de ação das drogas na terapêutica da dismenorreia são ilustrados na FIGURA 1. Para além das terapêuticas medicamentosas, as terapias complementares como acupressão (acupuntura sem agulhas), acupuntura tradicional (com agulhas), prática de exercícios físicos, fisioterapia, estimulação nervosa elétrica transcutânea, emanação de calor na região dolorida e dietoterapia constam na literatura científica como alternativa coadjuvante no tratamento de dismenorreia e síndrome pré-menstrual^[17,24].

Síndrome Pré-Menstrual (SPM) e terapêutica

Definida por Duvan et al.^[25] como um conjunto de sintomas psicológicos, físicos e comportamentais que ocorrem regularmente durante a fase lútea do ciclo menstrual e desaparecem ao final da menstruação e por Dalton^[26] como a recorrência de sinais e sintomas psicossomáticos exclusivamente durante a segunda fase do ciclo menstrual e que regridem com o início da menstruação; sua forma mais severa é denominada Transtorno Disfórico Pré-Menstrual (TDPM) caracterizado por oscilações de humor como depressão, ansiedade, irritabilidade, fadiga, entre outros sintomas presentes durante a fase lútea.

A anamnese é suficiente para o diagnóstico da SPM ou sua forma mais severa TDPM, conforme Prado e Alves^[27] explicitaram, sendo necessários três meses de anotações sistemáticas da sintomatologia diária, podendo-se recorrer a tabelas de controle de ciclo, para caracterizar a recorrência dos sintomas e, portanto, a síndrome.

Embora a SPM não possua etiologia exata, para Heidari et al.^[28] as hipóteses existentes ponderam sobre a sensibilidade das flutuações dos esteroides gonadais (estrogênio e progesterona) na atividade dos neurotransmissores como serotonina, ácido gama-aminobutírico (GABA) e dopamina, vulnerabilidade genética e decaimento da capacidade antioxidante. Em avaliação comparativa de 30 pacientes com TDPM e 29 controles em estudo de caso-controle longitudinal, Sacher et al.^[29] avaliaram 118 tomografias para averiguar se haviam alterações no transportador de serotonina (5-HTT) em mulheres que apresentavam humor deprimido durante a fase anterior à descida da menstruação, os dados sugeriram: "uma dinâmica específica ciclo com aumento da captação serotonérgica central seguida por perda extracelular de serotonina subjacente ao início pré-menstrual do humor deprimido em pacientes com TDPM"^[29]. Levantamento de Magnay et al.^[30] acerca de polimorfismos dos genes transportadores de serotonina: triptofano hidroxilase e monoamina oxidase A – genes chave que controlam a via da serotonina (5-hidroxitriptamina) no TDPM não encontraram associação significativa entre genótipo e categoria clínica, ou seja, os achados não contribuem para a associação dos transportadores de serotonina e a suscetibilidade à condição clínica supracitada.

Relevando os fenômenos cíclicos fisiológicos normais, segundo Prado e Alves^[27] a síndrome é ponderada quando assume severidade significativa, interferindo no desempenho das atividades familiares, vida social e trabalho. Ao destrinchar esta entidade nosológica, Prado e Alves^[27] dissertam poderem fazer parte dos sintomas comportamentais aumento do apetite, carências compulsivas por determinados alimentos, aumento do consume de álcool ou drogas, alterações da libido e isolamento social; dentre os sintomas psíquicos pode ocorrer ansiedade acompanhada de irritabilidade, nervosismo, intranquilidade, oscilação de humor, insônia, esquecimento, dificuldade de concentração, choro fácil e perda da autoestima e os sintomas físicos mais comuns seriam a fadiga e fraqueza, náuseas, desmaios, ganho de peso, ondas de calor, dores no corpo, cólicas abdominais, edemas periféricos, mastalgia, enxaqueca e cefaleia tensional.

O tratamento para SPM constitui-se de medidas paliativas para aliviar os sintomas, dentre os tratamentos analgésicos estão o ibuprofeno, naproxeno ou acetamifeno. Contraceptivos orais também mostraram redução nos sintomas por funcionarem regulando as flutuações dos hormônios estrogênio e progesterona. Quando os sintomas são mais graves, emprega-se o uso de inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), como paroxetina, fluoxetina, citalopram ou sertralina^[31]. Intervenções na dieta (suplementações), prática de exercícios físicos e outras modalidades, como acompanhamento psicoterapêutico e acupuntura estão descritas em literatura como fontes terapêuticas não medicamentosas possíveis.

Seleção das Espécies

As plantas selecionadas foram Acteae racemosa L. (Ranunculaceae), Anethum graveolens L. (Apiaceae), Angelica sinensis var. wilsonii (H. Wolff) Z.H. Pan & M.F. Watson (Apiaceae), Artemisia vulgaris L. (Asteraceae),Borago Officinalis L. (Boraginaceae Juss.), Cinnamomum verum J. Presl (Lauraceae), Dioscorea villosa L. (Dioscoreaceae), Foeniculum vulgare Mill. (Apiaceae), Himatanthus bracteatus (A. DC.) Woodson (Apocynaceae), Leonurus sibiricus L. (Lamiaceae), Oenothera Biennis L. (Onagraceae), Origanum majorana L. (Lamiaceae), Salvia officinalis L. (Lamiaceae) e Vitex agnus-castus L. (Lamiaceae).

A seleção ocorreu de acordo com indicações e usos etnobotânicos, sendo sucedida pela especificação de composição química e possíveis mecanismos farmacológicos relativos aos desfechos pretendidos. Informações sobre posologia constante em literatura, segurança, interações medicamentosas e extratos disponíveis no mercado brasileiro foram inseridas para a compreensão das formas farmacêuticas, uso seguro, disponibilidade de comercialização e patentes (ver APÊNDICE 1).

As catorze espécies e respectivos trabalhos encontram-se no QUADRO 1, com organização adaptada do Prisma 2009 Flow Diagram^[32]. E os ensaios clínicos eleitos encontram-se no QUADRO 2.

Salienta-se a exclusão de duas espécies inicialmente triadas: Ageratum conyzoides por possuir componentes potencialmente tóxicos^[6] e Cannabis sativa foi excluída por apresentar grande volume de artigos, não sendo viável pelo curto espaço de tempo sua avaliação concomitante à outras espécies.

Na diversidade dos ensaios observados e quanto à avaliação da qualidade da evidência produzida, constataram-se as necessidades de: padronização dos extratos em alguns estudos, com melhor descrição da concentração e forma de preparo dos mesmos e ponderação e descrição dos eventos adversos.

Dentre as dificuldades relativas aos estudos, explicitam-se: as amostragens pequenas incorrendo em baixa representatividade da população quanto a proporcionalidade e heterogeneidade de parâmetros para avaliar a efetividade, dificultando a comparação entre os estudos.

Farmacologia e Indicações

No tocante às revisões sistemáticas e metanálises enquadradas no estudo, foram sintetizadas as informações que seguem:

Anethum graveolensL. (Apiaceae) - Endro

Pattanittum et al.^[40] em revisão de suplementos dietéticos para dismenorreia do sistema de banco de dados Cochrane, afirmou não haver evidência consistente de eficácia da planta quando comparada a placebo, nenhum tratamento ou anti-inflamatórios não-esteroidais.

Angelica sinensis var. wilsonii (H. Wolff) Z.H. Pan & M.F. Watson (Apiaceae) – Dong quai

O uso tradicional da espécie foi ponderado por Su et al.^[41] em uma análise na dispensação de produtos destinados a dismenorreia contendo o composto, além dos efeitos estipulados pela medicina ocidental, anti-inflamatório e analgésico, ressalva-se o efeito tradicional estipulado pelos orientais de tonificante do Qi, ativador do sangue com efeito dissipador da estase sanguínea.

Em revisão sistemática etnobotânica de Jiao et al.^[42], o uso da espécie para dismenorreia foi citado em mais de um continente, estando presente em formas farmacêuticas acompanhada de outras espécies. Não foi avaliada a eficácia dos tratamentos.

Artemisia vulgaris L. (Asteraceae) – Artemísia

Metanálise etnobotânica de De Boer e Cotingting^[43] que abarcou o período de 1886 a 2012 triando espécies usadas na saúde da mulher, citou a Artemisia vulgaris, revisando-a no aspecto químico, farmacológico e de eficácia para avaliar o uso tradicional. Foi mensurada a citação da espécie em 11 publicações, sendo usada para amenorreia, dismenorreia, oligomenorreia, desordens gestacionais, dor severa durante o trabalho e leucorreias. Grande parte dos estudos estavam atrelados a prática da moxabustão, uma terapia oriental na qual é feita a queima da planta medicinal próxima a pontos de acupuntura. Não foi avaliada a eficácia dos tratamentos no artigo, embora o uso etnomedicinal esteja presente em diversas culturas.

Cinnamomum verum J. Presl (Lauraceae) - Canela

Xu et al.^[44] em revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados atribuem a eficácia da canela no tratamento de dismenorreia ao seu efeito tocolítico, reduzindo a atividade uterina. Citam que o óleo essencial apresenta cinamaldeído que possui um efeito antiespasmódico e eugenol que inibe a biossíntese de prostaglandinas, inibindo, portanto, o sistema prostanoide e diminuindo a produção de prostaglandinas-2 envolvidas na dismenorreia.

Dois ensaios clínicos duplo-cego randomizados realizados por Jaafarpour et al.^[34] e Jahangirifar et al.^[35] apresentaram evidências de diminuição da dor e duração do sangramento quando usada a espécie para dismenorreia primária. Não foram abordados efeitos adversos no estudo.

Foeniculum vulgare Mill. (Apiaceae) - Funcho

Em revisão sistemática de Xu et al.^[44] foram avaliados 3 estudos, observando efetividade no uso da espécie para a diminuição da dor na dismenorreia primária quando comparada aos grupos controle, foi atribuído aos estudos uma boa qualidade segundo pontuação de Jadad.

Revisão sistemática de Shahrahmani et al.^[45] investigou 12 estudos, havendo diminuição significativa na intensidade da dismenorreia em comparação com o placebo e não houve diferença significativa entre o tratamento com a espécie ou ácido mefenâmico. Caracterizando uma boa recomendação para pacientes com tendência maior à fitoterapia.

Revisão sistemática de Maleki-Saghooni et al.^[46], com ensaios controlados randomizados até o período de 2017, mapeou 604 estudos, nos quais 18 foram eleitos segundo critérios de inclusão, nestes foi observada melhora significativa nos sintomas combinados da Síndrome pré-menstrual (estresse, depressão, excitação, sintomas somáticos e cluster) nos pacientes tratados com a espécie quando comparados ao placebo. Dos efeitos adversos relatados, houve uma pessoa com sintomas visuais relacionados ao uso do extrato da planta.

Doze estudos foram incluídos na revisão sistemática de Lee et al.^[47] acerca da eficácia e segurança da espécie na redução da dor na dismenorreia primária, destes 12, 7 estudos mostraram semelhança do tratamento fitoterápico com os tratamentos convencionais no alívio da dor. A segurança do uso do fitoterápico não pode ser averiguada em decorrência da não catalogação dos eventos adversos nos estudos observados. Dentre os vieses de publicação, foi pontuada a falta de registro na maioria dos estudos podendo incidir em uma menor confiabilidade dos dados e o fato de a maioria ter sido conduzida no Oriente Médio, o que dificultaria a reprodutibilidade dos estudos no momento de utilizar as bases de dados.

Origanum majorana L. (Lamiaceae) - Manjerona

Embora não tenham sido encontrados ensaios apenas com a espécie, foi observado um ensaio com composto descrito por Nieves-Vázquez et al.^[48], eles avaliaram em ensaio clínico randomizado duplo-cego 88 mulheres submetidas à aplicação de creme com aromaterapia (óleo essencial de Lavandula officinalis, Salvia sclarea e Origanum majorana, proporção 2:1:1, a 3% em base creme de jojoba) no baixo ventre durante um mês, iniciando no último dia de menstruação até o primeiro dia da próxima menstruação. Constatando um decrescimento de 2.4 para 1.8 dias de duração da dor por cólica menstrual, configurando este tratamento como uma medida alternativa e complementar à condição de saúde. Em decorrência de apresentar outras espécies e, também, contemplar a massagem, os efeitos de eficácia não podem ser atribuídos somente à planta descrita.

Salvia officinalis L. (Lamiaceae) – Sálvia

Abdnezhad et al.^[39] em ensaio clínico randomizado triplo-cego administrando cápsulas de 500mg de extrato da planta incorreu em reduções significativas nos sintomas físicos e psicológicos da Síndrome Pré-menstrual. Dentre os sintomas que não houve melhora significativa estão, retenção de líquidos, sensibilidade nas mamas, esquecimento, distúrbio do sono, tendência a doces, aumento ou perda do apetite, tendência ao suicídio.

Vitex agnus-castus L. (Lamiaceae) – Agno-casto

Aksoy et al.^[49] em estudo doppler prospectivo comparativo, ao ministrar em um grupo 1 comprimido de Agnucaston^® com dose de 4mg e em outro etinil estradiol 0,03mg/drospirenona 3mg, deduziu a efetividade similar entre os tratamentos para redução da dor associada à dismenorreia. Dos eventos associados ao Agnucaston^®, três pacientes manifestaram prurido.

Maleki-Saghooni et al.^[46] em revisão sistemática de mais de uma espécie, avaliaram três estudos sobre o vitex para Síndrome Pré-menstrual, dois deles tiveram escore significativo frente ao controle na redução dos sintomas e via teste de Mann-Whitney indicou classificação média das diferenças na dor de cabeça, nervosismo, inquietação, depressão, dor e inchaço da mama, inchaço e tímpano foi significativamente diferente entre pré- e pós-tratamento; estes dois não abordaram reações adversas. Um terceiro estudo reduziu significativamente a duração média da SPM e alguns efeitos adversos como coceira, erupção cutânea e tontura em pacientes usando o extrato foram relatados.

Embora alguns estudos não reportem os eventos adversos, os autores observaram uma baixa intensidade dos eventos adversos descritos, em porcentagem foram observados em menos de 20% dos casos.  Depreendendo que produtos à base de plantas tem mostrado menos eventos adversos do que drogas sintéticas.  Não obstante, os autores relevam que as limitações metodológicas dos estudos devem ser postuladas, como a baixa amostragem, alocação inadequada de tratamentos, método de duplo cego não claro e ausência de técnica de randomização^[46].

Cerqueira et al.^[50] ao avaliarem oito estudos clínicos randomizados, em sua maioria com desfecho Síndrome Pré-menstrual, averiguaram que todos apresentaram resultados positivos no tratamento da SPM, sendo o extrato uma alternativa segura e eficaz. Os autores ressalvam em texto as principais limitações observadas, a ser: diferenças na definição dos critérios diagnósticos, diferentes preparações de extratos e instrumentos usados como principais medidas de resultado limitando a comparação entre estudos. Todos os estudos abordaram informações de segurança no tocante à eventos adversos, sendo que não foram observados eventos adversos graves em nenhum dos estudos.

Csupor et al.^[51] fizeram uma metanálise de ensaios clínicos randomizados duplo-cegos, de vinte e um ensaios clínicos, três preencheram os critérios de inclusão, estas preparações de extratos foram confirmadas como eficazes no tratamento da SPM. A remissão dos sintomas de SPM foi 2,57 vezes mais provável em comparação com as pacientes submetidas ao placebo. Os autores explicitam que embora haja diversos ensaios realizados com a espécie, a ausência de descrição do medicamento utilizado (dose, padronização do extrato, incompletude na descrição) nestes estudos é um entrave à utilização destes como evidências de efetividade do tratamento.

Momoeda et al.^[52] em ensaio clínico prospectivo de fase III, relataram eficácia do extrato no tratamento de SPM, havendo diminuição estatisticamente significativa na SPM e nos sintomas irritabilidade, humor depressivo, raiva, dor de cabeça, sangramento, inchaço nos seios, desordens de pele, fadiga, cansaço e sonolência. A taxa de resposta aumentou em um modo dependente de tempo, no terceiro ciclo atingindo 91,0% de redução dos sintomas, apresentando apenas sintomas leves ao final da administração constante do medicamento. Oito pacientes apresentaram reações adversas não graves, uma das quais foi a dermatite alérgica.

Verkaik et al.^[53] em revisão sistemática e metanálise sobre o tratamento com preparações da planta para síndrome pré-menstrual avaliaram 14 ensaios clínicos randomizados, todos estes relatando efeitos positivos nos sintomas da SPM. A revisão, no entanto, aponta alto risco de viés e alta heterogeneidade que impedem uma conclusão definitiva acerca da eficácia, denotando a necessidade de estudos com tamanho de amostragem mais apropriada e examinando extratos padronizados comparativamente à placebo, contraceptivos orais e inibidores da recaptação de serotonina para determinar a eficácia relativa.

Van Die et al.^[54] em revisão sistemática de ensaios clínicos averiguaram que sete de oito estudos concluíram que os extratos da planta são superiores ao placebo. Quanto ao TDPM, um estudo concluiu equivalência entre o extrato e fluoxetina e outro estudo relatou a superação da fluoxetina frente ao extrato. As limitações metodológicas expostas foram o tamanho de amostra, variedade de tratamentos de referência e heterogeneidade das condições tratadas. No entanto, os autores sugerem benefícios para os extratos no tratamento da SPM e TDPM.

Documentos Oficiais Brasileiros

Das espécies triadas, a única que constou no Memento Fitoterápico^[13] foi a Actaea racemosa; as que constaram no Formulário de Fitoterápicos (2021)^[12] foram Cinnamomum verum, Salvia officinalis, Vitex agnus castus e Foeniculum vulgare; e as que constaram no RENISUS^[14] foram a Foeniculum vulgare e Artemisia vulgaris.

Considerando as plantas nativas, cultivadas e naturalizadas no Brasil, e a informação de Valécio^[55]em matéria para o Instituto de Ciência, Tecnologia e Qualidade Industrial de que o Brasil produz apenas 5% dos insumos farmacêuticos ativos necessários para fabricação de seus medicamentos, delegando grande parte da importação via Índia ou China, explicita-se a necessidade da reversão deste quadro de dependência externa visto que, frente a pandemias e cenários imprevisíveis da mudança climática, precaver-se dos colapsos de suprimentos é primordial para a falta destes não constituírem futuros entraves à saúde pública brasileira^[55]. Conforme observa-se no QUADRO 3 abaixo, das espécies contempladas no estudo, muitas são cultivadas em território brasileiro havendo a possibilidade de estes insumos serem produzidos aqui com a devida qualidade prevista em lei de fitomedicamentos e produtos tradicionais fitoterápicos. Ressalva-se também o fato de somente haver uma planta nativa para a condição, a Himatanthus bracteatus, desvelando a necessidade de valorização dos achados etnobotânicos dos povos tradicionais brasileiros para os desfechos DM e SPM, considerando que possivelmente haja mais espécies nativas utilizadas para condição, bem como, o fomento à ensaios clínicos que contemplem esta e outras espécies nativas.

Conclusão

A partir da análise realizada dos estudos selecionados, foram encontradas evidências de A. graveolens, C. verum , F. vulgare e V. agnus castus para a dismenorreia primária e S. officinalis e V. agnus castus para a síndrome pré-menstrual. As espécies A. racemosa, B. officinalis, D. villosa, H. bracteatus, L. sibiricus, O. bienni e O. majorana foram citadas na tradicionalidade de uso e etnobôtanica. Dos estudos selecionados, com exceção de um ensaio clínico utilizando a planta medicinal Foeniculum vulgare a 2% em solução, todos ensaios observaram melhoras consideráveis nos desfechos. Algumas plantas como Anethum graveolens e Foeniculum vulgare não demonstraram diferença estatística significativa comparativamente ao tratamento com ácido mefenâmico, sendo, portanto, eficazes na redução da dor e a Vitex agnus castus observou efetividade similar na diminuição da intensidade da dor quando comparada ao uso de anticoncepcional. Percebe-se, também, que os fitomedicamentos, quando comparados aos anti-inflamatórios, requerem maior quantidade de doses administradas e maior período de tomada para surtirem efeito.

Dentre as contribuições do estudo, há o APÊNDICE 1 com informações de segurança e interações medicamentosas das plantas selecionadas e a esquematização das evidências no QUADRO 2.

Dentre os vieses deste estudo, salienta-se o fato de não ter acrescido as sinonímias botânicas ou nomes populares no momento da busca, não contemplando, portanto, toda a representatividade da espécie nos estudos. Ademais, para uma compreensão mais ampla das evidências acerca destas plantas nestes desfechos, seriam necessários mais que 10 anos de período de busca – neste caso, uma revisão sistemática seria mais abrangente.

Constata-se, diante do exposto, uma necessidade futura de mais ensaios comparativos com tratamentos já protocolados para o tratamento dos desfechos discutidos, visto que não há diretrizes ou protocolos clínicos para as condições investigadas baseados em fitomedicamentos – apenas protocolos baseados em medicamentos alopáticos com princípios ativos isolados.

Suscita-se a abertura para futuras pesquisas de uma perspectiva que abarque a avaliação da qualidade das evidências. A respeito das plantas nativas brasileiras, depreende-se uma real necessidade de mais esclarecimentos acerca de suas propriedades e mais investimentos em ensaios destas espécies. Nos documentos oficiais brasileiros faz-se necessária a adição de espécies já amplamente usadas, para que seu uso seja mais seguro e possa pautar futuros protocolos e possibilidades no SUS.

APENDICE 1: triagem plantas medicinais para dismenorreia primária e síndrome pré-menstrual.

Fontes de Financiamento

Nenhuma.

Conflito de Interesses

Não há conflito de interesses.

Agradecimentos

Corpo de profissionais da Fiocruz por realizarem o propósito da saúde pública no Brasil e, diante das adversidades, buscarem soluções para nossa realidade, tomando a frente e incentivando novos atores. Bettina Ruppelt e Mayara de Azeredo Rezende pelas suas linhas de pesquisa, soma e contemplação do trabalho na banca. Ervateiras Mhinana e Zuca da Fundação Terra Mirim, que cultivam jardins ervateiros na comunidade. Maria Leonir, Marlene, Mariléia, Eliene e Roseli por praticarem processos de cura a base de plantas e Paulo Henrique e Lineu Robert por incentivo em estufa de orquídeas e jardinagem.

Colaboradores

Concepção do estudo: APR; MHDAM
Curadoria dos dados: APR; MHDAM
Coleta de dados: APR
Análise dos dados: APR; MHDAM
Redação do manuscrito original: APR
Redação da revisão e edição: APR; MHDAM.

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