Evidências farmacológicas sobre plantas medicinais usadas para o tratamento de artrite reumatoide e osteoartrite (artrose)

Resumo

A artrite reumatoide (AR) e a osteoartrite (OA) são enfermidades de grande impacto social que acarretam fortes dores, deformidades e incapacidade para atividades rotineiras e laborais. No Brasil, mesmo com as Políticas Nacionais de Práticas Integrativas e Complementares (PNPIC) e de Plantas Medicinais e Fitoterápicos (PNPMF) que permitiram ampliar o acesso à Fitoterapia, continua muito comum a difusão sobre o uso de plantas medicinais de maneira equivocada, muitas vezes sem nenhuma evidência científica de eficácia. O objetivo deste trabalho foi selecionar algumas plantas popularmente indicadas na internet para uso em tratamento de AR e OA e buscar dados de eficácia e segurança, sendo elas Harpagophytum procumbens, Hypericum perforatum, Miconia albicans, Uncaria tomentosa e Varronia curassavica. A partir de uma revisão da literatura englobando ensaios in vitro, pré-clínicos e clínicos foram encontrados resultados promissores sobre a ação dessas plantas sobre AR e OA. A maioria dos trabalhos reforça os efeitos anti-inflamatório, antiartrítico e analgésico dessas espécies, porém, como os mecanismos ainda não são elucidados, mais estudos são necessários, principalmente clínicos, para se chegar a uma melhor conclusão. Essa revisão bibliográfica poderá contribuir e alertar profissionais da saúde e pacientes que buscam esses produtos para tratamento de doenças reumáticas.

Palavras-chave:

Harpagophytum procumbens.

Hypericum perforatum.

Miconia albicans.

Uncaria tomentosa.

Varronia curassavica.

Abstract

Rheumatoid arthritis (RA) and osteoarthritis (OA) are social impact disorders that lead to intense pain, deformities, and inability to perform daily and work-related activities. In Brazil, despite the National Policies for Integrative and Complementary Practices (PNPIC) and Medicinal Plants and Phytotherapies (PNPMF) that have expanded access to Phytotherapy, the incorrect dissemination of the use of medicinal plants remains common, often without any scientific evidence of efficacy. The aim of this study was to select some plants popularly recommended on the internet for treating RA and OA and to gather data on their efficacy and safety. These plants include Harpagophytum procumbens, Hypericum perforatum, Miconia albicans, Uncaria tomentosa, and Varronia curassavica. A literature review covering in vitro, preclinical, and clinical trials revealed promising results regarding the action of these plants on RA and OA. Most studies emphasize the anti-inflammatory, anti-arthritic, and analgesic effects of these species. However, as the mechanisms are not yet fully understood, further studies, particularly clinical trials, are necessary to reach a more definitive conclusion. This literature review can contribute to and alert healthcare professionals and patients seeking these products for the treatment of rheumatic diseases.

Keywords:

Harpagophytum procumbens.

Hypericum perforatum.

Miconia albicans.

Uncaria tomentosa.

Varronia curassavica.

Introdução

Osteoartrite

A osteoartrite (OA) é hoje uma das doenças crônicas mais frequentes na população brasileira e, com o aumento da expectativa de vida, é esperado que a sua prevalência e incidência sejam cada vez maiores. É ainda uma condição progressiva que leva à perda de qualidade de vida e declínio funcional, com relevantes perdas para a saúde e sociedade^[1], sendo a segunda maior causa de incapacidade laborativa. A OA fica atrás somente de doenças cardíacas isquêmicas em homens com mais de 50 anos^[2], sendo também a doença reumática mais prevalente entre indivíduos com mais de 65 anos de idade^[3]. Em 2017, mais de 300 milhões de casos de OA de joelho e quadril foram relatados em todo o mundo e a estimativa é que a prevalência seja cada vez maior no futuro, principalmente entre as mulheres^[4].

Diversos fatores estão associados a um maior risco de progressão da OA: envelhecimento populacional, sobrepeso, fatores genéticos e biomecânicos, lesão prévia, fraqueza muscular, trabalhos insalubres e que demandem esforço da articulação^[5]. Sabe-se que o processo não é apenas mecânico, mas também está relacionado às vias inflamatórias^[6].

A FIGURA 1 ilustra o avanço da OA em pacientes em estágio inicial e avançado comparado a um paciente normal. O mesmo acontece para músculos, tendões e ligamentos que envolvem as articulações. A deterioração progressiva da cartilagem resulta na dificuldade da realização de atividades diárias do paciente. As dores são originadas no osso abaixo da cartilagem, que é rico em nervos, ou nos músculos, tendões e ligamentos, que possuem diversas terminações nervosas^[7].

Estudos recentes apontam a obesidade como fator de predisposição para OA de joelho^[8]. A associação entre Índice de Massa Corporal (IMC) e OA de joelho é relacionada pela sobrecarga articular e pela relação com o ambiente metabólico inflamatório encontrado na obesidade. As citocinas associadas ao tecido adiposo podem influenciar a OA de joelho pela degradação direta da articulação por processos inflamatórios locais^[9].

Clinicamente, a OA se caracteriza por dores, crepitações, sensibilidade e rigidez nas articulações bem como restrições de movimentos, podendo ainda causar derrame articular e variáveis graus de inflamação^[1]. Doenças inflamatórias são caracterizadas pela produção excessiva de radicais livres, espécies reativas de nitrogênio e citocinas TNF-α, IL-1 e IL-6^[10].

Não existe uma cura para a doença, mas sim manejos para o alívio da dor^[2], que podem proporcionar uma melhor qualidade de vida para o paciente. Como a OA se faz presente em um longo período da vida de um paciente, é provável que seu tratamento englobe diversas intervenções farmacêuticas e não farmacêuticas, muitas vezes em combinação^[11]. Sociedades científicas recomendam a prática de exercícios físicos, de preferência dentro da água, e mudança nos hábitos diários, bem como de exercícios aeróbicos de baixo impacto visando fortalecer os músculos em volta das articulações, alongamento e perda de peso^[3]. Uma redução de 10% do peso já proporciona melhora funcional de 28%^[12].

Órteses, como muletas e bengalas, também são comumente utilizadas, por descarregar a articulação, reduzir a dor, melhorar a estabilidade e facilitar a rotina do paciente. É recomendado também o uso de calçados específicos para diminuição do impacto e bandagens para realinhamento e redução do estresse nas articulações^[13].

Como demonstrado na FIGURA 2, o tratamento farmacológico recomendado para o manejo inicial de pacientes com OA é feito a base de paracetamol e anti-inflamatórios não esteroidais (AINES)tópicos, tramadol, injeções intra-articulares de corticosteroides, glucosamina, sulfato de condroitina e outros suplementos nutricionais. Injeções intra-articulares de hialuronato, duloxetina e uso de opioides são recomendados em pacientes com resposta inadequada à terapia inicial. Procedimentos cirúrgicos são aconselhados em pacientes com um longo curso da doença e/ou dor intratável ou incapacidade com métodos não cirúrgicos. Opções cirúrgicas incluem lavagem/desbridamento, osteotomia e artroplastia^[14].

Artrite Reumatoide

A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune inflamatória crônica de origem ainda desconhecida, cujas características são definidas por inflamação do tecido articular e hiperplasia sinovial com proliferação de sinoviócitos análogos a fibroblastos (FBS), ocasionalmente levando à destruição cartilaginosa e óssea, e acomete duas vezes mais as mulheres que os homens. Apesar de ter sua origem desconhecida, predisposição genética, exposição a fatores ambientais, tabagismo e infecções (ex. infecções periodontais) estão entre alguns fatores envolvidos no desenvolvimento da doença. Exposição à sílica e fatores hormonais também estão correlacionados, o que explica o maior acometimento nas mulheres^[7].

Seu início geralmente se dá entre os 30 e 40 anos e a incidência é maior com o passar dos anos. Os sintomas mais recorrentes são dor, edema, rigidez, rubor e calor nas articulações do corpo, principalmente nas mãos e punhos, evoluindo progressivamente para articulações mais centrais e maiores, como ombro, tornozelo, joelho, cotovelo e quadril. Sua evolução é progressiva e causa a ruptura/afrouxamento de tendões e erosões articulares. Exames complementares de sangue e de imagem podem ser usados para o diagnóstico da AR junto à exames que meçam atividade inflamatória, fator reumatoide, anticorpos antipeptídeos citrulinados cíclicos, radiografias das articulações acometidas e, eventualmente, ultrassonografia ou ressonância das articulações^[15].

Os mecanismos patogênicos da AR não são totalmente esclarecidos, mas os FBS ativados são levados em consideração como papel fundamental no início e perpetuação da inflamação articular destrutiva^[16]. Os FBS são importantes no aumento da inflamação e dano articular, podem produzir grande quantidade de mediadores pró-inflamatórios, como IL-1, IL-6, TNF-α, metaloproteinases da matriz (MMPs) e prostaglandina E2 (PGE2). Esses mediadores se ligam a receptores específicos, transcrevem os genes e interagem de forma a contribuir para a progressão da artrite, infiltração de leucócitos, formação de rede de citocinas, elevação do catabolismo da cartilagem e supressão do anabolismo^[17].

As intervenções farmacológicas podem variar de acordo com a evolução, estágio e gravidade da doença, devendo ser mais incisivas de acordo com a gravidade. Para o controle da AR, deve-se considerar a autoimunidade exacerbada e redução da inflamação e consequências para as articulações. Antes do uso de medicamentos antirreumáticos específicos, os anti-inflamatórios são a base do tratamento, seguidos por corticoides nas fases agudas. Para o paciente seguir com suas rotinas e atividades do dia a dia, ainda é recomendado que faça fisioterapia e terapia ocupacional. Terapias alternativas incluem meditação, acupuntura, massagem, quiropraxia, homeopatia, dieta etc. Muitas destas práticas não possuem ainda comprovação de eficácia e segurança, não sendo possível afirmar seus benefícios para esses pacientes^[15].

Tratamento da OA e AR com plantas medicinais

Nas últimas décadas, pesquisas a respeito de plantas medicinais e produtos naturais, muitas vezes a partir de informações etnofarmacológicas, têm oferecido contribuições significativas na descoberta de novas possibilidades farmacológicas. No entanto, a maioria dos estudos utilizando modelos de inflamação são in vitro e in vivo pré-clínicos. Além do mais, a composição química e os mecanismos de ação pelos quais atuam estas plantas, em sua maioria, não foram ainda determinados^[18-20].

Além do mais, o uso tradicional de diversas plantas medicinais baseado em conhecimentos populares aliado à crença de que, por serem naturais, não causam reações adversas, fazem das plantas recursos acessíveis à população que busca tratamentos mais baratos ou "alternativos". Porém, como carecem de estudos de eficácia e segurança, estas plantas podem causar uma série de efeitos adversos e interações medicamentosas, ou até mesmo riscos de toxicidade^[21-23].

Neste contexto, o objetivo deste trabalho foi realizar uma revisão da literatura a respeito das cinco plantas medicinais (erva-baleeira, garra-do-diabo, erva-de-são-joão, canela-de-velho e unha-de-gato) que são mais utilizadas na medicina popular, segundo sites de busca da internet, para o tratamento e alívio de sintomas de AR e OA, a fim de averiguar se estes recursos naturais possuem evidências científicas, a partir de estudos pré-clínicos e clínicos, que sustentem a sua eficácia e segurança.

Metodologia

Inicialmente foi realizada uma pesquisa preliminar na internet em sites de busca (ex. Google) a respeito das plantas medicinais mais usadas para o tratamento da OA e AR. Cinco espécies foram encontradas com maior frequência: erva-baleeira (Varronia curassavica Jacq.), garra-do-diabo (Harpagophytum procumbens (Burch.) DC. ex Meisn.), erva-de-são-joão (Hypericum perforatum L.), canela-de-velho (Miconia albicans (Sw.) Steud.) e unha-de-gato (Uncaria tomentosa Willd. ex Schult. DC.). Posteriormente foi realizada uma pesquisa nas bases de dados PubMed, Science Direct e Scielo usando como descritores as seguintes combinações de palavras-chaves: [nome científico da planta] + [osteoarthritis OU arthritis]. Para a erva-baleeira, foram utilizados na busca o nome científico atualizado e a sinonímia, ou seja, Varronia curassavica e Cordia verbenacea. Foram selecionados artigos de pesquisa sobre OA e AR que realizaram experimentos in vitro, pré-clínicos e clínicos usando como tratamento os extratos, frações e/ou substâncias ativas isoladas das plantas selecionadas. O período determinado no levantamento dos artigos foi de 2002 a 2022. Os artigos, inicialmente selecionados a partir da leitura dos resumos, foram lidos na íntegra e os dados referentes a resultados dos tratamentos com as plantas medicinais foram sistematizados e organizados em tabelas. Foram excluídos aqueles artigos que não apresentavam dados experimentais sobre as plantas ou aqueles que traziam apenas citação de uso popular.

Resultados e Discussão

A partir do levantamento nas bases de dados e análise dos critérios de inclusão e exclusão, foram selecionados para a revisão bibliográfica deste trabalho um total de 35 artigos: 4 artigos para erva-baleeira, 16 para garra-do-diabo, 4 para erva-de-são-joão, 4 para canela-de-velho e 9 para unha-de-gato.

Erva-baleeira (Varronia curassavica Jacq., Boraginaceae)

Dentre as diversas espécies usadas no tratamento da OA e AR, a erva-baleeira (Varronia curassavica; sinonímia= Cordia verbenacea DC.) é conhecida por suas propriedades analgésicas e anti-inflamatórias^[24]. A espécie também é conhecida popularmente por maria-milagrosa, salicina, maria-preta, catinga-preta e catinga-de-barrão. É um arbusto ereto, ramificado, aromático, medindo de 1,5 a 2,5 m de altura. Suas folhas são simples e de coloração esverdeadas e margens dentadas, aromáticas, de 5 a 9 cm de comprimento. Possui flores brancas, pequenas e que dão origem a pequenos frutos de cor vermelho-escuro. Suas folhas são usadas em forma de tintura, maceradas em álcool – esse processo libera um forte odor do seu óleo essencial, que é o responsável pela ação medicinal. Seus constituintes químicos são o óleo essencial (contendo como substância ativa o sesquiterpeno α-humuleno) e os flavonoides^[25].

A erva-baleeira é usada popularmente como anti-inflamatório, analgésico e antiulcerogênico^[26]. Sua administração pode ser interna, na forma de chás para a AR, reumatismo e problemas de coluna^[27]. O Formulário Nacional de Fitoterápicos da Farmacopeia Brasileira, 2ª edição^[28], descreve o uso tópico das folhas da V. curassavica, na forma de infusão ou gel, como auxiliar no alívio de sintomas decorrentes de processos inflamatórios localizados. Deve-se utilizar apenas na pele íntegra, sem lesões ou feridas abertas.

Em 2004, foi registrado o primeiro medicamento fitoterápico do Brasil, o Acheflan®, utilizando óleo essencial de folhas de V. curassavica na formulação de creme dermatológico para uso tópico. Este medicamento é indicado para tratamento de tendinites, afecções musculoesqueléticas associadas a dor e inflamação, como dor miofascial, dorsalgia, lombalgia, em quadros inflamatórios dolorosos associados a traumas de membros, entorses e contusões. Foi realizado estudo clínico fase III, duplo-cego, randomizado, comparativo, que concluiu que o medicamento obteve melhor eficácia no tratamento de contusões, entorses, trauma e lesões musculares comparado ao diclofenaco dietilamônio emulgel 1%^[29]. Este produto foi lançado no mercado em 2005 e tem sido um dos medicamentos fitoterápicos mais comercializados desde então^[30].

Estudos pré-clínicos preliminares realizados com o extrato foliar liofilizado hidroalcoólico de V. curassavica mostraram potencial ação anti-inflamatória oral e tópica, com baixa toxicidade em roedores e ainda efeito protetor para a mucosa gástrica^[31-33]. Em 1990, os mesmos pesquisadores isolaram e caracterizaram quimicamente a artemetina, que também apresenta efeito anti-inflamatório sistêmico e baixa toxicidade. Refsio et al.^[34] observaram que o tratamento com erva-baleeira em forma de creme contendo 0,5% de óleo essencial e 2,3-2,9% de α-humuleno, mostrou melhora acentuada após 10 dias de tratamento em 72,7% dos pacientes, 18,2% dos pacientes com melhora moderada, 7,3% tiveram melhora discreta e 1,8% dos pacientes permaneceram com o quadro inalterado.

A ação anti-inflamatória do óleo essencial de V. curassavica vem sendo avaliada há décadas frente ao modelo de edema de pata induzido por carragenina em ratos. O tratamento com óleo essencial por via tópica atenuou o edema de pata induzido e diminuiu a liberação de vários mediadores inflamatórios^[35-38]. Passos et al.^[39] avaliaram ainda o efeito do óleo essencial por administração oral, e perceberam resultados interessantes de acordo com a avaliação em modelos de inflamação em ratos e camundongos. Os resultados apresentados pelos sesquiterpenos α-humuleno e trans-cariofileno parecem representar os principais componentes ativos de ação anti-inflamatória, sendo eficazes na redução do edema de pata induzido por carragenina em todos os intervalos de tempo avaliados. Os resultados indicaram que o óleo essencial é eficaz em interferir no TNF-α, mas não interfere na produção de IL-1. Há várias estratégias terapêuticas baseadas na inibição da produção de TNF-α bem-sucedidas no tratamento clínico de doenças inflamatórias crônicas^[40-41].

Fernandes et al.^[42] demonstraram que o α-humuleno inibe a produção de TNF-α e IL-1β, enquanto o trans-cariofileno inibe apenas o TNF-α. Ambos os sesquiterpenos isolados do óleo essencial de V. curassavica demonstraram capacidade de inibir PGE2, por via oral, a 50 mg/kg, após 1 hora de tratamento. Bodini et al.^[43] mostraram que o extrato de V. curassavica inibe a enzima ciclo-oxigenase 2 (COX-2) em 90,5% em todas as concentrações testadas (0,25, 0,50 e 0,75 mg/filme de dissolução oral (FDO)). Em contrapartida, Passos et al.^[39] demonstraram que o óleo essencial não apresentou efeito significativo na ciclo-oxigenase 1 (COX-1) ou COX-2; apenas os compostos isolados inibiram a atividade da COX-2^[42]. O mecanismo de ação com relação à COX-2 e a iNOS ainda é incerto.

Os estudos farmacológicos investigando as propriedades antiartríticas e anti-inflamatórias dos extratos ou óleos essenciais de Varronia curassavica estão compilados na TABELA 1.

Garra-do-diabo (Harpagophytum procumbens (Burch.) DC. ex Meisn., Pedaliaceae)

Popularmente conhecida como garra-do-diabo, é uma planta nativa de países do sul da África, rasteira, perene, com raiz medindo de 20 a 50 cm de comprimento. Suas folhas são verde-acinzentadas e podem ser divididas irregularmente em diversos lobos. As flores tubulares são violetas, amarelas ou amarelas violáceas.

O nome garra-do-diabo é oriundo de seus frutos, que são cobertos por pequenos relevos semelhantes a garras. O nome "Harpagophytum" vem do grego 'harpago', que significa 'um gancho'. O epíteto específico procumbens significa prostrado, referindo-se aos caules rastejantes da planta^[45].

A parte usada medicinalmente são as raízes tuberosas secundárias, que armazenam água para sobreviver às estações secas da região. As raízes são colhidas e, posteriormente, cortadas para uso terapêutico^[46]. Harpagophytum procubens tem sido utilizada há séculos por povos tradicionais para o tratamento de diversas condições, principalmente como analgésico, tratamento para complicações de gravidez, pomada para alívio de doenças dermatológicas, tratamento de doenças do sangue, nas dores pós-parto, dores associadas à dismenorreia e dores reumáticas e musculoesqueléticas de maneira geral^[47]. Preparações na forma de unguentos são ainda usadas para feridas, furúnculos e entorses^[45].

As substâncias ativas da raiz tuberosa da garra-do-diabo são os iridoides glicosilados, compreendendo aproximadamente 3% da droga vegetal^[48]. Entre os principais iridoides glicosilados estão o harpagosídeo (éster do ácido cinâmico) - considerado o marcador químico, procumbídeo, harpagida e 8-p-cumaril-harpagida^[49]. 

No Brasil, atualmente existem dois medicamentos fitoterápicos à base de garra-do-diabo registrados na ANVISA. O primeiro é na forma de comprimidos revestidos de 400 mg, cujo insumo ativo utilizado para a sua fabricação é o extrato seco de H. procumbens contendo 5% de harpagosídeo. Este medicamento é indicado no tratamento de quadros reumatológicos, tais como AR e OA, assim como no tratamento de dores lombares, dores musculares e demais dores que acometem os ossos e as articulações^[50]. Já o segundo utiliza 450 mg de extrato seco de raiz de H. procumbens, com 4% de harpagosídeo por comprimido revestido. É um medicamento fitoterápico anti-inflamatório recomendado para os quadros reumáticos acompanhados de dor (AR, OA e lombalgia)^[51].

A garra-do-diabo faz parte da Relação Nacional de Medicamentos Essenciais^[52], integrando o rol de 12 fitoterápicos disponíveis no Sistema Único de Saúde (SUS). No Formulário de Fitoterápicos da Farmacopeia Brasileira, 2ª edição, é indicado como auxiliar no alívio da dor articular leve^[28].

Os produtos à base de H. procumbens parecem ser bem tolerados em ensaios clínicos no tratamento de condições osteomusculares. Ensaios clínicos não relatam eventos adversos graves e a maior parte dos eventos adversos foi de distúrbios gastrointestinais leves: inchaço ou dispepsia^[53-54]. O efeito analgésico é considerado leve a moderado e sua utilização continua sendo alvo de discussão^[55], sendo necessários mais estudos farmacológicos e toxicológicos visando elucidação do mecanismo de ação para atestar a segurança dos produtos^[56]. Considera-se o harpagosídeo como principal ativo em relação à ação anti-inflamatória e seu teor usado para padronizar produtos, segundo a farmacopeia europeia, é de pelo menos 1,2%^[57].

O uso a longo prazo parece ser bem tolerado e não foram relatadas interações medicamentosas para condições reumáticas, apoiando o uso de H. procumbens como terapia adjunta. Apesar disso, Unger e Frank^[58] demonstraram através de estudo de triagem in vitro que H. procumbens, juntamente com raiz forte, óleo de hortelã-pimenta, óleo de eucalipto, flor de trevo vermelho e suco de toranja, é um inibidor do citocromo P450. Essas enzimas são encontradas predominantemente no fígado e trabalham na metabolização de drogas através da oxidação de grupos funcionais. Isso faria com que os produtos à base de H. procumbens competissem com outras drogas pelo sítio ativo de ligação, podendo ocasionar interações. Já é citado na literatura que H. procumbens é contraindicado para pacientes que fazem uso de anti-hipertensivos, anticoagulantes e medicamentos antidiabéticos^[59]. Não há relatos de hepatotoxicidade associada à H. procumbens, apesar disso, os estudos precisam investigar a eficácia e segurança da garra-do-diabo nas funções hepáticas^[60].

Chantre et al.^[61] realizaram um estudo comparando a eficácia e tolerabilidade de um medicamento fitoterápico à base de H. procumbens à diacereína, um AINE usado para o tratamento da artrite, e foi constatado que o fitoterápico se comparava em eficácia e apresentou segurança maior quando comparado a aquele fármaco.

Lanhers et al.^[62] encontraram resultados que entravam em contradição com o que já havia descrito na literatura, onde outros autores não encontraram efeitos anti-inflamatórios significativos no teste de edema induzido por carragenina. Parece que estes extratos são inativos por administração oral, mas quando administrados via intraperitoneal apresentam efeitos dose-dependentes. Entretanto, o harpagosídeo provavelmente não é o ativo responsável pela ação anti-inflamatória, já que não exerceu efeitos no edema de pata induzido por carragenina quando testado sozinho. O harpagosídeo, sozinho, pode não explicar as propriedades analgésicas da garra-do-diabo, fazendo com que a sinergia com os outros componentes seja responsável pela ação. Os iridoides precisam ser mais investigados nesse caso, para elucidar o mecanismo de ação da planta.

Mahomed e Ojewole^[63] avaliaram o efeito analgésico de extrato aquoso de raiz secundária de H. procumbens em camundongos, usando testes de placa quente e de ácido acético, além dos efeitos anti-inflamatórios. O extrato aquoso da raiz (50-800 mg) produziu efeitos analgésicos significativos na dor nociceptiva induzida térmica e quimicamente nos camundongos. O extrato da raiz indicou propriedades analgésicas e anti-inflamatórias de forma dose-dependente, dando suporte ao uso popular para o manejo e controle da dor.

Anauate et al.^[64] estudaram a eficácia de H. procumbens e U. tomentosa em 40 pacientes do sexo feminino com OA de coluna lombar e a ação dos metabólitos sobre COX-1 e COX-2 por ensaio ex vivo. O tratamento apresentou diminuição de COX-2 estimulado com LPS e aumento de atividade da COX-1. Como o estudo usou 2 g de extrato hidroalcóolico de garra-do-diabo/dia manipulado em farmácia magistral, não é possível avaliar qual ativo responsável pela ação anti-inflamatória.

Já foram realizados diversos estudos para elucidação do mecanismo de ação da atividade anti-inflamatória do harpagosídeo. Estudos in vitro se concentram na ciclo-oxigenase (COX), iNOS e o fator nuclear k-β (NF-kβ). Alguns estudos demonstram a atividade por inibição da expressão de COX-1 e COX-2, da atividade de iNOS e/ou translocação nuclear de NF-kβ e redução da produção de mediadores inflamatórios como TNF-α, PGE2, IFN-γ, IL-16 e IL-6^{[57, 65-68]}.

Chung et al.^[69] estudaram o efeito antiosteoporótico em células in vitro e in vivo, vendo também que o harpagosídeo e a harpagida tem ação no tratamento da perda óssea e osteoporose pós-menopausa. A harpagida é um inibidor enzimático adequado e um ligante moderado de receptor acoplado à proteína G, modulador de canal iônico, ligante de receptor nuclear e inibidor de protease, enquanto harpagosídeo é ligante moderado de receptor acoplado à proteína G, ligante de receptor nuclear e inibidor de protease^[70].

Mariano et al.^[71] verificaram que a atividade anti-inflamatória do harpagosídeo é mediada pela inibição das enzimas COX-1 e COX-2, diminuindo também a liberação de citocinas e NO. Zhang et al.^[72] demonstraram que o harpagosídeo precisa ser hidrolisado a um metabólito bioativo para ação anti-inflamatória. Apesar disso, a ação do harpagosídeo não explica a de todos os componentes de H. procumbens, o que sugere que outros compostos também estejam envolvidos na ação.

Um recente ensaio clínico randomizado controlado foi publicado por Farpour et al.^[73], com 38 pacientes entre 40 e 60 anos com artrite de joelho. Esses pacientes foram divididos em dois grupos: A (20 pacientes) e B (18 pacientes). O grupo A seguiu com o tratamento a base de 2 comprimidos de 480 mg de H. procumbens por um mês e o grupo B seguiu, por 15 dias, com o tratamento a base de 15 mg de meloxicam. 8 pacientes foram excluídos durante o período de acompanhamento, seguindo-se com 15 pacientes em cada grupo. Ao final do estudo foi concluído que H. procumbens é um tratamento eficaz e adequado no manejo da dor e melhora da função em pacientes com artrite de joelho a curto prazo, podendo ser um bom substituto para AINES, sem efeitos colaterais graves.

Os estudos farmacológicos investigando as propriedades antiartríticas e anti-inflamatórias dos extratos ou substâncias isoladas de H. procumbens estão compilados na TABELA 2.

Erva-de-são-joão (Hypericum perforatum L., Hypericaceae)

A erva-de-são-joão é uma erva/arbusto perene que cresce 40 a 80 m de altura com numerosos pares de ramos e flores amarelas, nativa da Europa e Ásia. Utilizada na medicina tradicional, é incluída no tratamento de icterícia, depressão, doenças hepáticas, cálculos na vesícula biliar, artrite reumatoide e outras condições inflamatórias^[85]. Também é usada como aromatizante em alimentos e bebidas alcoólicas para preparar licores, principalmente digestivos e bitters tônicos^[86-87].

H. perforatum é validada como agente antidepressivo para casos de depressão leve a moderada, principalmente através da inibição da recaptação de serotonina^[88]. Existem diversos estudos sobre espécies de Hypericum, graças às atividades farmacológicas demonstradas dos seus componentes ativos isolados. Seus principais constituintes são: naftodiantronas, representadas principalmente por hipericina e pseudohipericina, derivados de floroglucinol, especialmente hiperforina, e flavonoides como quercetina, quercitrina, hiperosídeo e rutina. A hiperforina pode ter contribuição para a atividade antidepressiva, enquanto os flavonoides podem ter atividades antidepressiva e antioxidante^[89]. A hiperforina demonstrou ser um componente antidepressivo importante no extrato de H. perforatum, cujo mecanismo de ação envolve também a inibição da captação neuronal de serotonina, norepinefrina e dopamina. Entretanto, ela também inibe a captação de ácido gama-aminobutírico (GABA) e L-glutamato^[90].

Apesar do seu uso popular, a erva-de-são-joão pode levar a uma síndrome serotoninérgica com disfunção autonômica, rigidez muscular e alteração de estado mental quando combinada com drogas que também aumentam as concentrações plasmáticas de serotonina^[91]. Uma vez que foram identificadas interações medicamentosas com erva-de-são-joão, é necessário investigar a segurança do uso da planta^[89]. Várias interações clínicas significativas são descritas na literatura, incluindo varfarina, fenprocumona, ciclosporina, inibidores de protease do HIV, teofilina, digoxina e contraceptivos orais, resultando em diminuição da concentração ou do efeito dos fármacos. Essas interações são, provavelmente, graças à indução de isoenzimas do citocromo P450 CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2 e da proteína de transporte P-glicoproteína por constituintes da erva-de-são-joão^[92].

Savikin et al.^[93] estudaram a ação anti-inflamatória de extratos etanólicos de H. perforatum e outras espécies por meio do teste de edema de pata induzido por carragenina. Os resultados indicaram que os extratos secos examinados de H. perforatum possuem atividade anti-inflamatória. Entretanto, não houve relação entre a quantidade de hipericina nos extratos com a atividade anti-inflamatória.

A hipericina é um dos principais ativos das espécies de Hypericum e seu papel na atividade anti-inflamatória de H. perforatum e outras espécies de Hypericum ainda não é completamente elucidado. Foi demonstrado que a hipericina in vitro inibe a ativação induzida pelo TNF-α do fator de transcrição NF-κB, que está envolvido na resposta imunológica e de inflamação. O NF-κB é ativado pelo estresse físico e oxidativo, por produtos químicos, vírus, radicais livres, bactérias, e citocinas inflamatórias, incluindo interleucinas (IL-1, IL-2, LTB4, TNF-α) e outros^[94].

Também temos na literatura que o H. perforatum tem ação antioxidante de inibição da produção de radicais livres^[95-96]. Por outro lado, sabe-se que em macrófagos e outros tipos celulares, citocinas como interferon gama e lipopolissacarídeo induzem a co-expressão de óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e COX-2. Tanto iNOS quanto COX-2 são responsáveis pela produção de mediadores pró-inflamatórios, óxido nítrico e prostaglandinas^[97-98]. Raso et al.^[99] e Abdel-Salam^[100], usando modelo de edema de pata induzido por carragenina em pequenos roedores, mostraram atividade anti-inflamatória significativa de H. perforatum, provavelmente causada pela inibição de iNOS^[99,101] e expressão de COX-2 em macrófagos estimulados^[99], efeito causado pela ação da quercetina^[102]. Estes resultados sugerem que, em conjunto, os ativos das espécies de Hypericum são responsáveis por sua atividade anti-inflamatória.

Kumar et al.^[103] averiguaram a atividade anti-inflamatória e analgésica nas doses de 100 e 200 mg/kg via oral do extrato etanólico aquoso padronizado a 50% com a variante indiana de H. perforatum. Foram usados edema de pata induzido por carragenina e granuloma induzido por bolinha de algodão como modelos para a atividade anti-inflamatória, enquanto movimento de cauda, placa quente e contorção induzida por ácido acético para avaliação da atividade analgésica, distinguindo a ação analgésica central e periférica. Foi visto que H. perforatum inibiu significativamente a resposta de contorção induzida pelo ácido acético e, também, potencializou a atividade da aspirina. Indometacina (20 mg/kg, i.p) foi usada como padrão anti-inflamatório e pentazocina (10 mg/kg, i.p) e aspirina (25 mg/kg, i.p) foram usados como analgésicos padrão. Foi visto que o extrato de H. perforatum apresentou atividade anti-inflamatória e analgésica significativa em ambas as doses, em todos os métodos utilizados. Estes achados sugerem que a erva-de-são-joão exerce efeito analgésico pela inibição da síntese ou ação das prostaglandinas.

Sun et al.^[104] descreveram a astilbina como o principal ativo de H. perforatum e desenvolveram o trabalho com investigação do efeito da astilbina em condrócitos humanos e em camundongos. In vitro, foi visto que o pré-tratamento com astilbina inibe a superprodução induzida por LPS de citocinas ligadas à inflamação, como NO, PGE2, TNF-α e IL-6 e suprimiu, ainda, a superexpressão de enzimas inflamatórias como iNOS e COX-2. Por outro lado, a astilbina preveniu a degradação induzida por LPS da matriz extracelular pela regulação negativa de MMP13 – metaloproteinases de matriz 13 e ADAMTS5 – uma desintegrina e metaloproteinase com trombospondina 5. Inibe também a formação do complexo TLR4/MD-2/LPS, bloqueando a ativação induzida por LPS da cascata de sinalização TLR4/NF-κB. Nos estudos in vivo, astilbina demonstrou efeito condroprotetor nos modelos de camundongos com OA.

Jin et al.^[16] investigaram o efeito do hiperosídeo em sinoviócitos semelhantes à FBS e o efeito na artrite induzida in vitro nas doses de 10, 50 e 100 μmol/L via i.p. por três semanas. Foi visto que o hiperosídeo inibiu a proliferação e migração induzida por LPS de forma dose-dependente. Além disso, o hiperosídeo também diminuiu a produção de TNF-α, IL-6, IL-1 e MMP-9 estimulada por LPS nas células e a fosforilação induzida por LPS de p65 e IκBα e suprimiu a translocação nuclear induzida por LPS de p65 e ligação de DNA de NF-κB nas células.

São demonstradas na TABELA 3 as evidências farmacológicas investigando as propriedades antiartríticas e anti-inflamatórias de H. perforatum.

Canela-de-velho (Miconia albicans (Sw.) Steud., Melastomataceae)

Miconia albicans, popularmente conhecida como canela-de-velho, folha-branca ou pau-de-tucano, está presente em diversos países^[108]. Encontrada em florestas tropicais e savanas, é um arbusto que pode atingir de 1 a 4 m, com sementes que possuem cotilédones foliáceos. Apresenta folhas simples, discolores, opostas, com nervuras secundárias e margem dentada. Apresenta frutos rosados, em forma de baga ^[109].

O chá das folhas e pomadas de M. albicans são amplamente usados pela população para o tratamento de dores articulares. É popularmente usada para o tratamento de OA, AR, dores nas articulações e anti-inflamatório para distúrbios intestinais^[109,110]. É também usada para purificação do sangue, tanto interna quanto externamente^[109]. Entretanto, ainda existem dúvidas sobre a segurança e eficácia de seu uso.

A ANVISA proibiu, através da resolução RE nº 400, de 16 de fevereiro de 2017^[111], a fabricação, distribuição e comercialização de um produto à base de M. albicans, por não possuir registro, cadastro ou notificação na agência. O produto tinha M. albicans em sua formulação, mas não fornecia informações sobre qual parte da planta era usada.

Cremes massageadores com o nome canela-de-velho são amplamente vendidos com a promessa de resultado imediato e apelo para o público mais velho. Greenhalgh^[112] realizou um levantamento observando que apenas dois produtos de uso externo (pomada, creme) continham extrato de M. albicans e que apenas cosméticos de uso externo são registrados na Anvisa. Popularmente vemos cápsulas, pós, folhas e garrafadas sendo vendidos em feiras e lojas de produtos naturais, que fazem a venda desses produtos como suplementos alimentares, os quais são isentos dos rigores sanitários. É necessário que os órgãos reguladores façam inspeções para controle e recolhimento da venda desses produtos já que não garantem segurança e eficácia ao consumidor.

Existem poucos estudos sobre M. albicans associados ao seu uso e atividade anti-inflamatória e analgésica. Estudos anteriores demonstram os compostos isolados com possível mecanismos analgésicos e anti-inflamatórios, entre eles esteroides, triterpenos (ácido ursólico e oleanólico) e flavonoides^[113-115].

Os triterpenos vêm sendo relacionados à inibição de liberação da histamina por mastócitos e inibição de atividade de lipoxigenase e ciclo-oxigenase (COX), reduzindo fatores inflamatórios que são produzidos na cascata de ácido araquidônico, como a síntese e liberação de prostaglandinas E2 (PGE2) e supressão de leucotrienos B^[116]. O ácido oleanólico parece regular a atividade, secreção e expressão gênica de MMP-3, atuando diretamente nos condrócitos articulares; seu efeito condroprotetor é sustentado pela regulação da expressão gênica de proteases envolvidas na destruição da cartilagem articular na osteoartrite^[116]. Ainda conta com compostos fenólicos como quercetina, quercetina-3-O-glicosídeo, rutina, 3-(E)-p-cumaroil-α-amirina e α-amirina, ácido epi-betulínico, o ácido ursólico e ácido epi-ursólico. Foi observada atividade antioxidante do extrato das folhas de M. albicans usando a quercetina como substância padrão ^[113].

Vasconcelos et al.^[114] averiguaram in vitro as atividades analgésicas e anti-inflamatórias do ácido ursólico (AU) e ácido oleanólico (OA), os principais ativos em mistura no extrato diclorometânico das partes aéreas de M. albicans,como forma de investigar se esses compostos eram responsáveis pela ação anti-inflamatória e analgésica da canela-de-velho. O AU inibiu a constrição abdominal de forma dose-dependente, com resultado semelhante à administração de ácido acetilsalicílico 100 mg. AU e OA ainda apresentaram efeito anti-inflamatório significativo na dose de 40 mg.  A mistura isolada 65% AU + 35% OA não apresentou atividade analgésica e anti-inflamatória significativa. Pode-se considerar que AU e OA foram efetivos com baixa ação, sugerindo que outros compostos sejam responsáveis pela atividade de M. albicans, já que o extrato bruto apresentou boa atividade.

Serpeloni et al.^[117] avaliaram a anti-clastogenicidade de extratos de espécies do gênero Miconia (M. albicans, M. cabucu, M. rubiginosa e M. stenostachya) através de micronúcleo. Somente M. rubiginosa e M. stenostachya apresentaram efeitos protetores.

Quintans-Júnior et al.^[118] avaliaram in vivo o perfil antiartrítico e anti-inflamatório de extrato etanólico de folhas de M. albicans em doses de 50 e 100 mg/kg via oral em camundongos. Foram identificados 23 compostos por HPLC-DAD-ESI-MS/MS, incluindo rutina, que foi escolhida como marcador analítico. Ambas as doses do extrato reduziram significativamente a migração de leucócitos no modelo de pleurisia e reduziram os níveis de TNF-α e IL-1β no lavado pleural. No modelo animal houve redução significativa dos comportamentos nociceptivos e hiperalgésicos. Verificou-se melhora significativa na mobilidade no teste de campo aberto (dose de 100 mg), aumento significativo da força de preensão da pata traseira, e, ainda, redução do diâmetro do edema de joelho ipsilateral induzido, o qual foi relacionado a níveis reduzidos de IL-6 e TNF-α na articulação do joelho. Não foi encontrada lesão hepática no tratamento crônico, demonstrando ainda segurança no tratamento. Esses resultados colaboram para o uso da canela-de-velho nos sintomas da AR.

Gomes et al. ^[119] realizaram o primeiro estudo clínico com 24 pacientes com OA, de 40 anos de idade ou mais. Observaram que M. albicans apresenta efeitos analgésicos e anti-inflamatórios no tratamento de pacientes com OA de joelho em virtude da diminuição dos escores de dor, melhora da função e diminuição da efusão articular na maioria dos pacientes estudados. Entretanto, o estudo foi realizado em apenas 9 pacientes. Mais estudos clínicos são necessários para desenvolvimento de terapia eficaz e segura.

Devido ao uso difundido de canela-de-velho e poucos dados da literatura, reforça-se a importância de novos estudos para comprovação da eficácia e segurança da planta.

Na TABELA 4 é possível encontrar os poucos estudos farmacológicos investigando as propriedades antiartríticas e anti-inflamatórias de M. albicans.

Unha-de-gato (Uncaria tomentosa Willd. ex Schult. DC, Rubiaceae)

Uncaria tomentosa é popularmente conhecida por "unha-de-gato" e é uma trepadeira típica da Amazônia amplamente utilizada no tratamento de doenças inflamatórias. As espécies do gênero Uncaria se apresentam como arbustos trepadores com folhas simples e opostas, com par de estípulas interpeciolares com flores em capítulos densos e globosos ^[122-126].

As plantas do gênero Uncaria são usadas há pelo menos dois mil anos na medicina tradicional ameríndia da América do Sul por suas propriedades anti-inflamatórias, e mais recentemente no tratamento de doenças como câncer, gastrite, reumatismo, OA, AR e afecções epidérmicas. Tradicionalmente, são usadas as folhas, cascas e raízes dessas espécies, variando de acordo com a patologia em questão. Em processos inflamatórios, extratos alcoólicos das cascas dos caules são mais utilizados^[127].

Suas propriedades terapêuticas, a complexidade e a diversidade estrutural de seus componentes e seus mecanismos de ação, assim como seus aspectos ecológicos e econômicos têm despertado nos últimos trinta anos o interesse de médicos, farmacêuticos, químicos, botânicos, agrônomos e economistas^[128].

U. tomentosa é composta principalmente por três frações bioativas: polifenóis, derivados triterpênicos e alcaloides^[129-131]. As espécies do gênero Uncaria acumulam alcaloides indólicos, conhecidos como os principais marcadores químicos de Rubiaceae. A casca da unha-de-gato contempla seus principais compostos bioativos conhecidos: alcaloides oxindólicos, principalmente tetracíclicos e, também, pentacíclicos; glicosídeos de ácido quinóvico e polifenóis, como ácidos fenólicos, flavonoides e proantocianidinas^[132].  Um de seus principais ativos é a mitrafilina, alcaloide isolado e avaliado por Rojas-Duran et al.^[133], resultando em modulação de citocinas, fornecendo menos sinais inflamatórios.

O efeito citoprotetor dos extratos de unha-de-gato foi relatado por Sandoval-Chacon et al.^[134] quando estes pesquisadores relataram que o extrato aquoso da casca foi capaz de inibir a expressão de NO sintase induzida por lipopolissacarídeo, inibir a síntese de TNF-α e ativar o NF-kB. Os autores sugerem que o mecanismo de ação anti-inflamatório primário deve ser graças à imunomodulação da via de supressão de TNF-α.

Aguilar et al.^[135] avaliaram in vitro as atividades anti-inflamatórias de dois extratos de U. tomentosa e perceberam que esse efeito ocorreu após 4 h da administração. O extrato hidroalcoólico (50 mg/kg) produziu efeito anti-inflamatório semelhante ao da indometacina (7 mg/kg), enquanto o extrato liofilizado exibiu o mesmo efeito na dose de 200 mg/kg. Esses resultados demonstram que ambos os extratos apresentam importantes resultados anti-inflamatórios, apresentando resultados mais robustos para o extrato hidroalcoólico, o que pode ser explicado pela maior concentração de ativos obtidos através da extração de mistura aquosa alcoólica.

Sandoval et al.^[127] trouxeram a comparação entre espécies U. tomentosa e U. guianensis, já que são usadas de forma intercambiável na medicina tradicional. As duas espécies apresentaram ótimos resultados antioxidantes e potente supressão de TNF-α, a citocina associada à ativação imunológica e inflamação. Elas têm ações semelhantes, mas a U. guianensis foi mais potente nas determinações dos autores. Os autores sugerem ainda que a supressão da regulação da expressão gênica pode ser a chave para entender o mecanismo de ação.

Rojas-Duran et al.^[133] e La Paz et al.^[136] demonstraram correlação entre atividade anti-inflamatória de U. tomentosa e seus ativos purificados com o teor de alcaloides pentacíclicos oxindólicos, particularmente a mitrafilina. Snow et al.^[137] demonstraram que a mitrafilina inibe NF-κB e reduz a circulação de TNF-α e IL-6 em modelo de estimulação por LPS em macrófagos de camundongos.

Um estudo envolvendo novamente a mitrafilina, considerado como o principal composto presente na casca de U. tomentosa, inibiu aproximadamente 50% da produção de citocinas pró-inflamatórias IL-1, IL-17 e TNF- α após três dias de tratamento (30 mg/kg/ dia, v.o.). U. tomentosa inibe o TNF-α de maneira dose-dependente^{[133,138-139]}. Castilhos et al.^[140] sustentam a utilização do extrato de U. tomentosa como adjuvante no tratamento da artrite.

A TABELA 5 elenca os estudos farmacológicos investigando as propriedades antiartríticas e anti-inflamatórias de U. tomentosa.

Conclusão

A OA e a AR limitam a qualidade de vida dos pacientes e diversas plantas medicinais são utilizadas na medicina popular para reduzir e tratar os sintomas destas condições, já que não possuem cura, e o tratamento farmacológico considera AINEs, que devem ser administrados por um período curto.

As plantas medicinais têm sido um importante recurso terapêutico desde os primórdios da humanidade. Entretanto, seu uso muitas vezes é feito através de conhecimento empírico, o que não necessariamente significa que as plantas apresentarão resultado na prática e terão comprovação científica na literatura.

A erva-baleeira e a garra-do-diabo têm medicamentos fitoterápicos comercializados atualmente no Brasil e podem ser consideradas as duas plantas mais promissoras no tratamento da OA e AR. Para a erva-baleeira, o α-humuleno é considerado o principal ativo e inibe a produção de TNF-α e IL-1, citocinas relacionadas à inflamação, fornecendo menos sinais inflamatórios. Os resultados para a erva-baleeira foram satisfatórios, com diminuição do edema da pata de camundongos, além dos estudos demonstrarem sua influência sobre TNF-α, IL-1 e COX-2.

A garra-do-diabo apresentou resultados contraditórios na literatura, divididos em: ineficaz, eficaz e nulo. Ainda não se tem o mecanismo bem elucidado para esta espécie, mas o harpagosídeo parece ser o marcador, embora o verbascosídeo tenha apresentado efeitos inibitórios mais potentes. Os estudos comprovam sua ação anti-inflamatória e não há relatos de eventos adversos graves. É importante que novos estudos sejam feitos apenas com a garra-do-diabo para confirmação de sua segurança e eficácia.

Sobre a erva-de-são-joão, a planta apresentou excelentes resultados de potencial ação anti-inflamatória e a hipericina parece ser a responsável pelos efeitos observados da planta, embora o hiperosídeo também apresentou efeitos relevantes.

A canela-de-velho tem poucos estudos disponíveis na literatura, com destaque para a melhora da inflamação.

Para a unha-de-gato também foram encontrados poucos artigos sobre a sua ação anti-inflamatória e analgésica, mas estes corroboram com o uso popular.

Com o levantamento bibliográfico, pode-se concluir que todas as plantas envolvidas no presente trabalho, têm atuação na melhora das dores e sintomas de OA e AR, sendo promissoras e caso aliadas à mudança no estilo de vida do paciente, podem funcionar como boa alternativa às terapias convencionais. Porém, novas pesquisas devem ser realizadas, pois os mecanismos de ação não estão bem elucidados e é preciso investigar ainda a segurança e a toxicidade do uso destas espécies.

Fontes de Financiamento

Não houve fontes de financiamento.

Conflito de Interesses

Os autores declaram não haver qualquer conflito de interesses.

Agradecimentos

Os autores agradecem aos Professores Maria Isabel Sampaio dos Santos e Hélio de Mattos Alves (Faculdade de Farmácia, UFRJ) pela revisão do texto.

Colaboradores

Concepção do estudo: KASM; LCB.
Curadoria dos dados: KASM; LCB.
Coleta de dados: KASM; BPP.
Análise dos dados: KASM; BPP.
Redação do manuscrito original: KASM; LCB

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