Estabilidade de formulações de Cannabis: uma revisão sistemáticaResumo
Estudos sobre as propriedades farmacológicas da Cannabis têm destacado seu potencial terapêutico. Com cerca de 500 moléculas, os canabinóides THC e CBD são os mais estudados. A estabilidade desses compostos é crucial para a eficácia dos medicamentos. Uma revisão sistemática, seguindo o protocolo PRISMA, analisou 15 estudos de estabilidade em formulações de Cannabis de diferentes países, com a Itália liderando devido à legislação progressista. Dos 928 artigos inicialmente identificados, 24 atenderam aos critérios de inclusão, com 15 incorporados ao estudo. Formulações como emulsões e cápsulas foram estudadas, destacando-se a temperatura, umidade e luz como fatores críticos para a estabilidade. A discussão abordou a importância dos estudos de estabilidade na indústria farmacêutica, com ênfase na necessidade de métodos de quantificação precisa dos canabinóides. A análise das políticas em diferentes países ressalta as barreiras legais enfrentadas pelos pesquisadores. O estudo destaca a importância da estabilidade nas formulações à base de Cannabis para garantir produtos seguros e eficazes, enfatizando a colaboração global e o compartilhamento de conhecimento para avançar no campo, superando desafios legais e beneficiando pacientes em escala global.
Palavras-chave: Estabilidade; Formulação; Cannabis
Abstract
Studies on the pharmacological properties of Cannabis have highlighted its therapeutic potential. With approximately 500 molecules, the cannabinoids THC and CBD are the most studied. The stability of these compounds is crucial for the effectiveness of medications. A systematic review, following the PRISMA protocol, analyzed 15 stability studies in Cannabis formulations from different countries, with Italy leading due to progressive legislation. Out of 928 articles initially identified, 24 met the inclusion criteria, with 15 incorporated into the study. Formulations such as emulsions and capsules were studied, highlighting temperature, humidity, and light as critical factors for stability. The discussion addressed the importance of stability studies in the pharmaceutical industry, emphasizing the need for precise quantification methods of cannabinoids. The analysis of policies in different countries underscores the legal barriers faced by researchers. The study emphasizes the importance of stability in Cannabis-based formulations to ensure safe and effective products, emphasizing global collaboration and knowledge sharing to advance the field, overcoming legal challenges, and benefiting patients on a global scale.
Keywords: Stability; Formulation; Cannabis
Introdução
Nos últimos anos, observou-se um aumento significativo nos estudos que exploram as propriedades farmacológicas da Cannabis e seu potencial uso terapêutico. Sua aplicabilidade abrange desde o tratamento de dores crônicas até o manejo de condições neurológicas graves. No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) relata que 18 medicamentos possuem liberação sanitária vigente, indicando o crescente reconhecimento dessas substâncias na prática clínica[1,2].
A complexidade fitoquímica da Cannabis é notável, compreendendo aproximadamente 500 moléculas, das quais 100 são classificadas como canabinóides, sendo atribuído a estes o potencial terapêutico. Os canabinóides de maior interesse farmacológico são o delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) e o canabidiol (CBD). A quantificação desses componentes é crucial para as formulações à base dessa planta, visando manter sua estabilidade[3].
Os canabinóides presentes na Cannabis são suscetíveis à degradação, o que compromete sua presença na amostra, afetando o potencial farmacológico atribuído à planta. Essa degradação está intrinsecamente relacionada à estabilidade do composto[4].
A análise da estabilidade desempenha um papel fundamental no desenvolvimento de medicamentos, assegurando a qualidade do produto final. Ao manter as condições reais do produto, incluindo temperatura e umidade, por um período mais longo, a análise de estabilidade proporciona insights valiosos. Por outro lado, os estudos de estabilidade acelerada submetem o produto a condições mais rigorosas de temperatura e umidade elevadas, embora em um intervalo de tempo mais curto[5]. Essas abordagens combinadas impactam na garantia da eficácia e segurança dos medicamentos à base de Cannabis, consolidando sua posição no cenário terapêutico.
A realização de testes de estabilidade representa um elemento crucial no desenvolvimento de formulações, especialmente no caso de medicamentos à base de Cannabis, onde a concentração de canabinóides desempenha um papel importante em sua eficácia. Nesse contexto, o presente trabalho tem como propósito conduzir uma revisão sistemática, sintetizando as evidências disponíveis na literatura relacionadas aos estudos de estabilidade em formulações de Cannabis. O objetivo deste artigo foi realizar uma revisão sistemática da literatura para avaliar a estabilidade de formulações contendo Cannabis, analisando estudos de diferentes países e destacando fatores críticos que afetam a estabilidade dessas formulações, como temperatura, umidade e luz. Além disso, buscou-se discutir a importância dos estudos de estabilidade na indústria farmacêutica, evidenciando a necessidade de métodos precisos de quantificação de canabinóides e abordando as implicações das políticas regulatórias em diferentes países.
Metodologia
Este estudo foi conduzido em conformidade com o protocolo PRISMA (20) durante os meses de julho a novembro de 2023. O procedimento metodológico envolveu a busca eletrônica nas bases de dados científicas, incluindo PubMed (National Library Medicine), SciELO (Scientific Eletronic Library Online), Web of Science e Biblioteca Virtual de Saúde (BVS), bem como ScienceDirect. A busca foi realizada utilizando termos-chave em língua portuguesa ("Estabilidade", "Formulação" e "Cannabis") e em língua inglesa ("Stability", "Formulation" e "Cannabis"), combinados com operadores booleanos.
A seleção dos artigos foi realizada criteriosamente, focando na identificação de trabalhos que estivessem diretamente relacionados aos descritores mencionados no título, resumo ou palavras-chave. Esse processo de seleção foi conduzido com rigor, garantindo apenas os estudos mais pertinentes e relevantes para a temática do estudo de estabilidade de formulações a base de Cannabis.
Nesta revisão sistemática, foram avaliadas variáveis cruciais, incluindo formulação, tipo de estudo de estabilidade, métodos e desfechos relevantes para o escopo do estudo. O período de inclusão para as publicações consideradas foi de 2015 a 2023, uma escolha fundamentada no fato de que em 2015 a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) do Brasil autorizou a prescrição de medicamentos à base de canabidiol (CBD), um dos componentes da Cannabis, para tratamentos de saúde específicos. Cumpre ressaltar que foram excluídos desta revisão sistemática os artigos não escritos em inglês ou português, revisões, artigos publicados em anais de conferências, teses, editoriais e quaisquer outros relatórios que não fossem originais.
O processo de revisão envolveu a exclusão de referências duplicadas, seguida de uma análise minuciosa dos títulos e resumos dos artigos. Os textos completos dos artigos restantes foram examinados para extrair dados pertinentes à pesquisa. Esta análise crítica foi conduzida de acordo com um protocolo detalhado, e todas as etapas do processo podem ser visualizadas no fluxograma apresentado na FIGURA 1.
Os dados pertinentes foram importados e armazenados no software StArt, uma ferramenta gratuita desenvolvida no Laboratório de Pesquisa em Engenharia de Software (LaPES) da Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). A apresentação dos dados foi realizada de forma organizada, utilizando quadros e figuras, para proporcionar uma compreensão visual e clara dos resultados obtidos.
Resultados e discussão
Inicialmente, 928 artigos foram identificados na Scielo, Pubmed, BVS, Web of Science e ScienceDirect. Após a eliminação de duplicatas e a seleção dos títulos e resumos pertinentes, 64 artigos passaram por avaliação dos materiais e métodos. Dentre estes, 24 artigos atenderam aos critérios de inclusão e exclusão estabelecidos. A progressão do processo de seleção, bem como o número de artigos em cada etapa, é visualmente representada no Fluxograma da FIGURA 1. Uma compreensão geral dos 15 artigos incorporados neste estudo é fornecida na TABELA 1. Essa compilação cuidadosa fornece uma visão abrangente das características dos estudos realizados e serve como um recurso valioso para entender as técnicas usadas na investigação das propriedades anti-inflamatórias de plantas medicinais que são populares no Brasil.
Apresentando uma ampla variedade de estudos científicos, a TABELA 1 destaca pesquisas recentes sobre a estabilidade de formulações à base de Cannabis. Diferentes métodos e técnicas foram empregados para avaliar a estabilidade física e química dessas formulações, abrangendo desde emulsões e nanoemulsões até cápsulas rígidas e produtos comerciais. O foco dessas análises variou, desde a estabilidade de proteínas da semente de cânhamo até a estabilidade contra fluidos gástricos e fenômenos de coalescência. Essas investigações detalhadas são essenciais para garantir a qualidade e eficácia de produtos relacionados à Cannabis, contribuindo significativamente para o avanço científico nesse campo.
A FIGURA 1 apresenta uma visão abrangente da distribuição global dos estudos recentes sobre a estabilidade de formulações à base de Cannabis. Os dados indicam uma variedade de países envolvidos nesse campo de pesquisa, evidenciando o interesse internacional neste tópico. A Itália lidera com cinco estudos, indicando um forte engajamento da comunidade científica italiana na investigação da estabilidade dessas formulações. O Canadá segue de perto, com três estudos, destacando a significativa contribuição do país para o avanço do conhecimento nessa área.
Além disso, países como Arábia Saudita, Brasil, Colômbia, Estados Unidos, Índia, Polônia e Tailândia também estão representados na FIGURA 2, cada um com um estudo. Essa diversidade geográfica reflete a crescente relevância global da Cannabis em pesquisas científicas, envolvendo uma variedade de nações e culturas.
: Cenário Mundial: Visualização espacial dos estudos sobre estabilidade de formulações a base de Cannabis por países.
A TABELA 2 oferece um panorama detalhado das políticas e legislações referentes à Cannabis em diferentes países, contextualizando o cenário legal para os estudos realizados nesses locais. Na Itália, a Lei 242 de 2016 legalizou produtos de Cannabis com baixo nível de THC, estimulando a produção sustentável e levando ao surgimento da "Cannabis light". No Canadá, o Ato da Cannabis de 2018 legalizou o uso cultural, enquanto o uso medicinal já era permitido desde 2001. Na Arábia Saudita, o uso e estudo da Cannabis são altamente regulamentados e, em grande parte, proibidos. No Brasil, apesar de restrições, regulamentações como a RDC 327/2019[20] e leis estaduais, como a lei 11.972/21 na Paraíba e a lei 8.872/2020 no Rio de Janeiro, incentivam pesquisas e tratamentos medicinais.
A Colômbia descriminalizou pequenas quantidades em 2012 e legalizou a Cannabis medicinal em 2016. Nos Estados Unidos, a legislação federal classifica a Cannabis como droga de Classe I, mas estados individuais têm suas próprias leis, permitindo usos médicos, industriais e recreativos em várias jurisdições. Na Índia, todas as formas de Cannabis são ilegais, exceto algumas preparações tradicionais. Na Polônia, o uso para pesquisa é estritamente regulamentado, enquanto na Tailândia, o uso medicinal foi legalizado em 2018, requerendo permissões específicas para pesquisa. Essas variações nas políticas e regulamentações destacam a complexidade global que envolve o estudo da Cannabis, refletindo a necessidade de uma abordagem cautelosa e adaptável à medida que a pesquisa avança nesse campo dinâmico e multifacetado.
Dentro da indústria farmacêutica, a estabilidade tem um papel crucial no desenvolvimento de produtos. Através dela é possível esclarecer as propriedades físico-químicas dos fármacos, garantindo assim o controle da qualidade dos mesmos[21]. A diminuição do efeito terapêutico ou a formação de produtos de degradação tóxicos podem estar diretamente associados à diminuição da estabilidade de um medicamento[22].
Os produtos farmacêuticos são sensíveis a uma variedade de fatores, tanto ambientais quanto intrínsecos. A temperatura, umidade, luz, além das propriedades físicas e químicas das substâncias ativas e excipientes, a forma farmacêutica, composição, processo de fabricação e materiais de embalagem desempenham papéis críticos na estabilidade dos produtos. Estudos de estabilidade são fundamentais para assegurar a integridade química, física, microbiológica, terapêutica e toxicológica do fármaco e da forma farmacêutica ao longo do tempo. Eles são essenciais para garantir que o produto mantenha suas características desejadas, mesmo diante da influência desses fatores ambientais e intrínsecos. Estes estudos são a âncora da qualidade e segurança dos produtos farmacêuticos, proporcionando confiança na eficácia e segurança dos tratamentos oferecidos aos pacientes[23-25].
Dentre as diversas possibilidades de formulações as que utilizam Cannabis na sua composição despertam interesse dos pesquisadores, pois o "uso medicinal de Cannabis e canabinóides" pode abranger uma ampla gama de preparações e produtos que contêm ingredientes ativos variados e são administrados por diferentes vias, tais como emulsões[15,6,10], óleos essenciais[12,7], nanoemulsões[8,19,17,11,14], nanopartículas lipídicas[9], capsulas rígidas [3], formulações de pó-líquido-sólido[13], hidrogel[16] e micelas poliméricas[18]. Apesar da classificação da Cannabis como droga ilícita, seu uso terapêutico tem suscitado interesse contínuo tanto na comunidade clínica quanto entre o público em geral. No entanto, há poucas informações disponíveis sobre esta planta complexa, incluindo a estabilidade das formulações de Cannabis medicinal[26].
Uma das exigências da ANVISA para comercializar produtos feitos com Cannabis no Brasil é que sejam feitos relatórios de testes de estabilidade. Esses relatórios mostram como o produto se comporta com o tempo e são necessários, não importando a forma farmacêutica empregada. Esses estudos têm se tornado mais importantes, evidenciando assim a necessidade cada vez maior deles, já que nos últimos anos no Brasil o número de registro de produtos de Cannabis teve um crescimento exponencial[5].
A estabilidade física e química de substâncias ativas é crucial para a eficácia e segurança de produtos farmacêuticos. A estabilidade física, que está relacionada à integridade da substância ativa e seus produtos de degradação, determina propriedades essenciais como solubilidade e biodisponibilidade. Por outro lado, a estabilidade química está relacionada à capacidade do fármaco em manter a identidade molecular e conformação espacial sendo o aspecto mais importante da estabilidade farmacêutica sofrendo interferência de fatores como temperatura, umidade, luz e pH[27]. Estes recentes buscam compreender a estabilidade física e química de formulações as que utilizam Cannabis na sua composição[3,7-11,13-15].
Um aspecto comum identificado nas pesquisas[3,8,9,12,13,15,17-19] foi a utilização da quantificação dos canabinoides como método para avaliar a estabilidade das formulações. Isso se justifica pelo papel fundamental que esses componentes desempenham nas propriedades da planta. Assim, a precisa quantificação dos canabinóides assume um papel importante no controle de qualidade das formulações de Cannabis. Esse aspecto ganha ainda mais relevância devido à susceptibilidade dos níveis de canabinoides a fatores ambientais, tais como temperatura, exposição à luz, condições de armazenamento, entre outros, conforme evidenciado em todas as análises realizadas[28].
Dentre estes parâmetros, algumas variáveis são de grande relevância, pois influenciam mais de um desses fatores. Por exemplo, a temperatura de extração influencia tanto no custo da extração quanto na estabilidade das canabinóides[29,30]. Calor, luz, umidade, acidificação e oxidação também afetam a estabilidade da Cannabis e dos canabinoides[31,32]. Especificamente no canabidiol (CBD) a exposição à luz apresenta um impacto no processo de degradação do durante o período de armazenamento, assim como pH e a temperatura[33].
No estudo de Banerjee et al.[8] a estabilidade das nanoemulsões sofreu impacto direto na quantificação dos canabinóides. Essa formulação mostrou-se particularmente instável em valores de pH ≤ 2 e com concentrações de sal moderadamente altas (> 100 mM). Por outro lado, a pesquisa de D'Angelo et al.[17] demonstrou que a nanoemulsão é significativamente mais estável. Isso foi confirmado pela análise quantitativa do THC ao longo do tempo e em diferentes temperaturas, revelando uma diminuição na quantidade destes canabinoides após 7 dias de incubação a 25°C e 37°C[17].
Conforme divulgado pelo Ministério da Saúde do Canadá, dados sobre a estabilidade da Cannabis indicam que quando armazenada em refrigeradores (4 °C ±1 °C) ou freezers (-17°C à -20°C ±1°C), o produto permanece estável por mais de 2 anos, sem uma conversão significativa de Δ 9 –THCA para Δ 9 –THC, além de não apresentar alterações em cor ou aroma durante esse período. A umidade do produto lacrado se mantém constante entre 11-12% ao longo de 12 meses. Em contrapartida, quando a Cannabis é armazenada em temperatura ambiente (20°C ± 2°C), observa-se que alterações na cor e no aroma são detectadas no produto em 9 meses. Além disso, a conversão de Δ9 -THCA para Δ 9 –THC pode ser detectada em até 1 mês e meio, aumentando em até 25% em 18 meses (informação do Ministério de Saúde do Canadá). Portanto, a temperatura ideal para o armazenamento da Cannabis seca finalizada é de 2º a 6ºC, com um tempo recomendado de armazenamento de 12 meses, de acordo com as diretrizes do Ministério de Saúde do Canadá.
Jaipakdee et al.[13] descreveram que a degradação dos canabinóides é notável em altas temperaturas, indicando que a refrigeração é importante para manter a estabilidade das formulações. Estabelecendo assim o armazenamento a 5 ± 3 °C durante 3 meses[13].
Em análises mais aprofundadas, é possível identificar a estabilidade dos produtos, através da degradação ao combinar diversas técnicas como UPLC[3] e HPLC[3,8,9,12,13,17-19]. Através da utilização de um sistema cromatográfico, como o HPLC, em conjunto com uma abordagem quantitativa, sensível e específica, é viável detectar impurezas em misturas complexas, como formulações. Esse processo proporciona informações mais abrangentes sobre a rota de degradação envolvida[34].
Estudos[3,15] foram conduzidos para avaliar a estabilidade de formulações à base de Cannabis. Em um desses estudos[3], cápsulas contendo óleo da planta foram preparadas e analisadas usando UPLC. Os resultados mostraram que as moléculas ativas mantiveram uma variação inferior a 10% ao longo de 180 dias, tanto em condições refrigeradas quanto à temperatura ambiente. Em uma abordagem alternativa[15], uma emulsão foi analisada por HPLC, revelando que as flutuações nas concentrações de THC e CBD entre diferentes lotes da emulsão foram inferiores a 10%. Além disso, ao longo de 28 dias, não foram observadas alterações superiores a 10% na concentração desses compostos. Esses achados destacam a estabilidade dessas formulações, tanto em cápsulas quanto em emulsões, indicando a viabilidade de seu uso prolongado e consistente.
No entanto, é crucial enfatizar a necessidade de incorporação de uma gama diversificada de avaliações, com destaque para os testes de fotoestabilidade, que desempenham um papel essencial na determinação precisa da estabilidade dos canabinóides. É notável a escassez de estudos que abordam especificamente a fotoestabilidade, apesar de seu impacto substancial na quantificação desses compostos. Portanto, a inclusão de testes de fotoestabilidade em investigações futuras sobre a estabilidade de canabinóides emerge como uma via necessária[21].
Na esfera de realização de estudos, a Itália[3,7,9,15,17] emerge como um cenário proeminente, possivelmente devido à sua legislação progressista. A Lei 242 de 2016 legalizou a venda de produtos de Cannabis com baixo teor de THC, resultando na criação da chamada “Cannabis light” — uma variedade de Cannabis com níveis muito reduzidos de THC. Esta legislação foi implementada para aliviar as crescentes restrições sobre os produtores de cânhamo industrial e promover a sustentabilidade agrícola. É notável que os estudos identificados realizados no país ocorreram após a aprovação dessa lei, o que pode reforçar as conclusões encontradas, indicando o impacto positivo dessa mudança legal nas pesquisas científicas relacionadas à Cannabis.
Por outro lado, países como Arábia Saudita, Brasil, Estados Unidos, Índia e Polônia, que possuem leis mais restritas para o uso e comercialização da Cannabis, apresentaram um número significativamente menor de estudos. Essa observação pode estar diretamente relacionada a essas políticas restritivas.
Na Polônia, por exemplo, a Cannabis para fins de pesquisa é altamente restrita. No Brasil, o acesso e uso da Cannabis são estritamente controlados, exigindo autorização de órgãos como a Anvisa para utilização. Na Arábia Saudita, as políticas e leis relacionadas à Cannabis sativa são extremamente rigorosas, com o uso e estudo da planta para fins medicinais ou recreativos sendo altamente regulamentados e, em sua maioria, proibidos. Nos Estados Unidos, o uso da Cannabis é ilegal para qualquer finalidade, exceto em programas de pesquisa aprovados pelo FDA. Essas restrições legais e políticas desafiadoras podem estar diretamente correlacionadas com a escassez de estudos científicos nessas regiões, refletindo os desafios enfrentados pelos pesquisadores devido às barreiras legais existentes.
Conclusão
A pesquisa revela uma diversidade de métodos empregados para avaliar a estabilidade dessas formulações, crucial para a eficácia e segurança dos produtos farmacêuticos. Esses estudos enfatizam a necessidade de testes de fotoestabilidade, dados os efeitos sensíveis dos canabinóides à luz. A colaboração global e o compartilhamento de conhecimento são essenciais para superar barreiras legais, promovendo pesquisas neste campo dinâmico. A estabilidade física e química das formulações é vital, especialmente diante de fatores como temperatura e umidade, influenciando diretamente a qualidade dos produtos. A quantificação precisa dos canabinóides, através de técnicas como HPLC e UPLC, é crucial para o controle de qualidade. Este estudo oferece uma visão abrangente da pesquisa atual sobre a estabilidade das formulações à base de Cannabis, destacando avanços, desafios e áreas para investigações futuras. Progressos neste domínio não só aprimorarão a compreensão científica da Cannabis, mas também impulsionarão o desenvolvimento de produtos farmacêuticos seguros e eficazes, beneficiando pacientes de todo o mundo.
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Fontes de Financiamento:
Não houve.
Datas de Publicação
- Publicação nesta coleção
12 Nov 2025 - Data do Fascículo
Nov 2025
Histórico
- Recebido
03 Dez 2024 - Aceito
06 Out 2025
Fonte: Elaborada pelo autor (2023).
Fonte: autoria própria (2023).