Estado da Arte

Piper aduncum L.: Planta Pluripotente e Fonte de Substâncias Fitoquímicas Importantes

Piper aduncum L.: Pluripotente Plant and Important Phytochemical Substance Source

Pohlit, A. M.1*;
Pinto, A. C. S.2;
Mause, R.3
1Instituto Nacional de Pesquisas da Amazônia, Coordenação de Pesquisas em Produtos Naturais, Laboratório de Princípios Ativos da Amazônia, Avenida André Araújo, 2936; Petrópolis, CEP 69083-000, Manaus, Amazonas, Brasil.;
2Programa de Pós-Graduação em Biotecnologia, Universidade Federal do Amazonas, Av. Gen. Rodrigo Octávio Jordão Ramos, 3000, Campus Universitário, Coroado I, 69077-000, Manaus, AM
3SIEMA Eco Essências da Amazônia Ltda, Conjunto Colina do Aleixo, 69083-600, Manaus, AM
*Correspondência:
ampohlit@inpa.gov.br

Resumo

A presente revisão levantou as principais atividades biológicas e princípios ativos já isolados a partir da pimenta-longa ou aperta-ruão, a Piper aduncum L. (Piperaceae). Entre as atividades mais importantes dos extratos, do óleo essencial e de substâncias isoladas, estão: antibacteriana, leishmanicida, antifúngica, antioxidante, citotóxica/ anticâncer, larvicida/inseticida, antiplaquetária, moluscicida e antiviral. Essa planta endêmica do Brasil é fonte de óleo essencial relativamente abundante, obtido a partir das folhas e galhos finos. Esse óleo apresenta várias atividades biológicas acima e, neste presente trabalho, os dados sobre produção desse óleo em escala piloto estão apresentados, bem como a purificação do componente principal, dilapiol, por métodos cromatográficos ou destilação fracionada, a partir desse óleo, tornando a planta cultivada uma alternativa regional para aproveitamento dessa substância bioativa. Entre as atividades atribuídas a esse composto natural estão: antibacteriana, inseticida, larvicida, inibição das enzimas citocromo P450 e epoxidase.

Unitermos
Piper aduncum.
dilapiol.
óleo essencial.
atividade biológica.
sinergismo.

Abstract

This review deals with the primary biological activities and previously isolated active principles from pimenta-longa (long pepper) or apertaruão, the Piper aduncum L. (Piperaceae). Among the most important biological activities found in extracts and for isolated substances are: antibacterial, antifungal, antioxidant, cytotoxic/anticancer, larvicidal/ insecticidal, antiplatelet/antiaggregation, molusidal, leishmanicidal end antiviral. This endemic plant is found naturally in Brazil and is a source of a relatively abundant essential oil obtained from the leaves and tender branches. This oil presents many of the above biological activities and medicinal properties. Here in we present our data on pilot-scale production of this oil as well as the purification of the principal component dillapiol using chromatography and fractional vacuum distillation from this oil. This work demonstrates the technical viability of cultivated P. aduncum as a renewable source of this bioactive substance. Among the proven biological activities of this compound are: antibacterial, insecticida and larvicidal, as well as inhibition of the enzymes cytochrome P450 and epoxidase.

Key words
Piper aduncum.
dillapiol.
essential oil.
biological activities.
synergism.

Introdução

Foram analisadas diversas obras que tratam da espécie vegetal Piper aduncum L. (família Piperaceae), uma espécie conhecida no Brasil pelos nomes populares de aperta-ruão, erva-de-jaboti, jaborandi-do-mato, maticofalso, pimenta-de-fruto-ganchoso, pimenta-de-macaco, pimenta-longa e tapa-buraco, entre outros (BOTSARIS, 1997; MAIA et al., 1998; PIO CORRÊA, 1926). Nessa análise, foram priorizadas as informações disponíveis em obras de natureza científica, nas áreas específicas de química, etnobotânica, etnofarmacologia e farmacologia. A P. aduncum é um arbusto comum nas matas da Amazônia e com freqüência é invasora de áreas alteradas pelo homem, tais como terrenos, beira de estrada, etc. (RIBEIRO et al., 1999). É encontrada em diversos países tropicais e sub-tropicais, desde o nível do mar até altitudes consideráveis. É uma espécie passível de cultivo e é considerada de grande importância para o desenvolvimento da Amazônia pelas suas propriedades medicinais e por ser uma fonte sustentável de matérias-primas químicas para o aproveitamento industrial (REVILLA, 2000).

Estudos etnobotânicos e usos medicinais de Piper aduncum

De acordo com os dados etnobotânicos, a P. aduncum é utilizada no tratamento de diversas doenças. Os dados reunidos por vários autores em várias obras (CICCIÓ; BALLESTRO, 1997; DUKE; VASQUEZ, 1994; MILLIKEN, 1997; REVILLA, 2000; RODRIGUES, 1989) revelaram que essa planta é utilizada em diversas formulações tradicionais pelos povos de um grande número de países como adstringente, estimulante digestivo, diurético, antimalárico, sedativo, laxante, bebida refrescante e remédio para hemorróidas, gonorréia, leucorréia (corrimento vaginal), hemorragias menstruais, diarréia, disenterias e dor de dente. Outros pesquisadores relataram o uso da espécie contra dor de estômago e também como repelente de insetos (BALDOQUI et al., 1999; BOURDY et al., 2000; MAIA; ZOGHBI; ANDRADE, 2001). Também, ORJALA et al. (1993b) relataram seu uso tradicional como antisséptico para cortes na pele e SCHULTES; RAFFAUF (1992) descrevem seu uso como hemostático (pára-sangramento). Mais relevante é o “Extrato Fluido de Aperta-Ruão” (Extractum piperis aduncifluidum), o extrato hidroalcoólico da folha dessa espécie, que foi reconhecido oficialmente pelo Governo Brasileiro na primeira Farmacopéia Brasileira (Pharmacopéia dos Estados Unidos do Brasil, 1926). No entanto, esse extrato fluido foi suprimido do segundo volume da Farmacopéia Brasileira (2000). Também é interessante mencionar que Desmodium®, um chá composto produzido pelo Laboratório Flora Medicinal J. Monteiro da Silva (Rio de Janeiro-RJ) como produto fitoterápico (indicações: infecção urinária, cistite, uretrite, prostatite, edema), utiliza P. aduncum (planta inteira) na sua formulação (atividade antiinflamatória e diurética de P. aduncum é citada) e é comercializado por mais de 70 anos segundo dados divulgados pelo fabricante (www.floramedicinal.com.br/bulas/desmo.htm: acesso em 26/04/2006).

Atividade biológica de extratos de Piper aduncum e seus componentes químicos

Várias classes de compostos têm sido isoladas da espécie Piper aduncum tais como: derivados prenilados do ácido benzóico, cromenos ou benzopiranos, flavonóides, alcalóides e amidas, monoterpenos e sesquiterpenos e fenilpropanóides. Diversos trabalhos científicos, principalmente das áreas de química e etnofarmacologia já foram publicados descrevendo pesquisas efetuadas com extratos de P. aduncum e substâncias isoladas (ver Tabela 1). Nesses trabalhos, foram comprovadas as seguintes atividades biológicas para o óleo, extratos, frações e substâncias ativas isoladas das folhas, frutos e galhos de P. aduncum, através de testes controlados de laboratório: antibacteriana (Gram positivo e Gram negativo, inclusive contra Neisseria gonorrhoeae, agente causador da gonorréia), antifúngica (contra Crinipellis perniciosa, causador da doença do cacau, a “vassoura de bruxa”; além dos fungos patogênicos do trigo, cebola, repolho, banana e outros), de acordo com dados de Maia e colaboradores (1998), Nair e Burke (1990) e Bastos e Albuquerque (2004). Outras atividades descritas incluem a antiprotozoária (contra Leishmania amazonensis, agente causador da leishmaniose), larvicida (contra a larva de Aedes sp., carapanã ou pernilongo), inseticida (contra Cerotoma tingomarianus, Tribolium castaneum e Choristoneura rosaceana) (FAZOLIN et al., 2005; LAROCQUE et al., 1999; TOMAR et al, 1979a,b), moluscicida (contra a Biomphalaria glabrata, vetor da esquistossomose); bem como a inibição in vitro do crescimento micelial de Fusarium solani (Mart.) Sacc. F. sp. Piperis, um patógeno que destrói a Piper nigrum (BENCHIMOL et al., 2001). Um resumo está apresentado na Tabela 1. A atividade potencial contra o câncer, das substâncias 4 e 16-19, presentes na folha, foi demonstrada por pesquisadores da USP e UNESP (BALDOQUI et al., 1999).

Vale ressaltar que o espectro amplo de atividades antimicrobianas in vitro contra as espécies Trichophyton mentagyrophytes, Candida albicans e Staphylococcus aureus, entre outros, é evidência muito forte para a potencialidade dos extratos, frações e princípios ativos 7, 8, 15, 21, 23 e 27 de P. aduncum, aplicados ao tratamento de tinhas, piodermas, dermatofitoses, micoses e outras doenças de pele Tal atividade in vitro é muito relevante para a validação de remédios utilizados em dermatologia (GOODMAN; GILMAN, 1996). De acordo com os estudos publicados por pesquisadores da Universidade do Pará, as folhas de P. aduncum da região de Manaus apresentam altos teores (31,5 - 97,3 %) de dilapiol (princípio ativo 1, Tabela 1), substância cuja atividade antifúngica, antibacteriana, larvicida, inseticida e moluscicida já foram comprovadas em diversos trabalhos científicos como é apresentado na Tabela 1. Alguns trabalhos demonstraram que o dilapiol (1) apresenta sinergismo com pesticidas piretróides (piretrinas) e carbamatos in vitro, aumentando sua ação inseticida (BERNARD et al., 1995), sendo estes usados contra moscas de frutos (Drosophila melanogaster), larvas de Aedes aegypti e besouros da farinha - Tribolium castaneum (LAROCQUE et al., 1999). Mesmo com sua alta atividade sinergística, o dilapiol não interfere no transporte de vinblastina em túbulos malfigianos de Manduca sexta (Lepidóptera) (GAERTNER; MURRAY; MORRIS, 1998). O dilapiol, quando formulado com o óleo essencial de Tanacetum vulgare, possui efeito fagoestimulante em larvas de Choristoneura rosaceana (Lepidóptera), sugerindo que essa substância possa ser misturada com inseticida o natural Bacillus thuringiensis, usada contra larvas (LAROCQUE et al., 1999). Em outros estudos verificou-se que o dilapiol apresenta sinergismo (OMAR et al., 2003) com outras substâncias, aumentando a atividade biológica desses compostos. O dilapiol em combinação com as substâncias gedunina (limonóide), agente antimalárico isolado das folhas de Cedrela odorata (Meliaceae), e 7-methoxigedunina (semi-sintético) diminui a parasitemia de ratos infectados com Plasmodium berghei em testes in vivo. O dilapiol sozinho não tem efeito antimalárico significativo in vitro. Além disso, o dilapiol foi usado para prevenir o metabolismo de compostos ativos pelo citocromo P450 e age como potencial inibidor de enzimas no metabolismo de drogas (OMAR et al., 2003). Esse efeito sinérgico foi mostrado também para derivados semi-sintéticos do dilapiol in vitro. Os derivados 43-51 (Figura 2) foram os que apresentaram maior fator de sinergismo contra a espécie Tribolium castaneum e larvas de Aedes atropalpus (TOMAR; MAHESHWARI; MUKERJEE, 1979a,b; BELZILE et al., 2000).

Tabela 1: Atividades biológicas de P. aduncum comprovadas através de estudos científicos em laboratório
Tipo de atividade Organismo Avaliado Derivado avaliado Referência
Antagonista do PAF - Extrato metanólico JANTAN; RAFI; JALIL, 2005
Antibacteriana Actinobacillus actinomycetemcomitans Extrato alcóolico LENTZ et al.,1998
Bacillus cereus Extrato etanólico KLOUCEK et al., 2005
Bacillus subtilis Extrato alcoólico, extrato diclorometano, extrato éter de petróleo, princípios ativos 1, 3, 5-15,19, 21-23, 27, 30-32 KLOUCEK et al., 2005; LENTZ et al., 1998; ORJALA et al., 1994; OKUNADE et al., 1997 ;ORJALA et al., 1993a, b, c
Enterococcus faecalis Extrato etanólico KLOUCEK et al., 2005
Escherichia coli Extrato alcoólico, extrato de éter de petróleo, extrato de diclorometano,princípio ativo 19 LENTZ et al., 1998; ORJALA et al., 1993a , c; ORJALA et al., 1994
Fusobacterium nucleatum Extrato alcoólico LENTZ et al., 1998
Micrococcus luteus Extrato de éter de petróleo, extrato de diclorometano, princípios ativos 5-8, 10, 12, 13, 15, 19, 21, 22, 30-32,34-36, 38 ORJALA et al., 1993a , b, c; ORJALA et al., 1994
Mycobacterium intracellulare Extrato alcoólico, principios ativos 7, 8, 15, 21, 23 LENTZ et al., 1998; OKUNADE et al., 1997
Neisseria gonorrhoeae Extrato hidroalcoólico CÁCERES et al., 1995
Prevotella intermedia Extrato alcóolico LENTZ et al., 1998
Pseudomonas aeruginosa Princípios ativos 7, 8, 15, 21, 23 OKUNADE et al., 1997
Staphylococcus aureus Extrato alcoólico, princípio ativo 7, 8, 15, 21, 23, 27 LENTZ et al., 1998; ORJALA et al., 1994; OKUNADE et al., 1997; KLOUCEK et al., 2005 ;
Staphylococcus epidermidis Extrato etanólico KLOUCEK et al., 2005
Streptococcus pyogenes Extrato etanólico KLOUCEK et al., 2005
Streptococcus sanguis Extrato alcóolico LENTZ et al., 1998
Xanthomonas compestris Princípio ativo 2 NAIR; BURKE, 1990
Xanthomonas carotae Princípio ativo 2 NAIR; BURKE, 1990
Alternaria brassicicoli Princípio ativo 2 NAIR; BURKE, 1990
Alternaria chrysanthemi Princípio ativo 2 NAIR; BURKE, 1990
Antifúngica Aspergillus flavus Extrato alcoólico LENTZ et al., 1998
Aspergillus fumigatus Extrato alcoólico LENTZ et al., 1998
Candida albicans Extrato alcoólico, principios ativos 7, 8,15, 21, 23 LENTZ et al., 1998; OKUNADE et al., 1997 ;CÁCERES et al., 1991
Cladosporium herbarum Princípio ativo 2 NAIR; BURKE, 1990
Cladosporiumsphaerospermum Princípio ativo 16, 17, 19, 21 e 37 MORANDIM et al., 2002
Cladosporium cladosporioides Princípio ativo 16, 17, 19, 21 e 37 MORANDIM et al., 2002
Colletotrichum musae Óleo essencial BASTOS; ALBUQUERQUE, 2004
Crinipellis perniciosa Óleo essencial MAIA et al., 1998
Cryptococcus neoformans Extrato alcoólico, princípios ativos 7, 8,15, 21, 23 LENTZ et al., 1998; OKUNADE et al., 1997
Erysiphe graminus Princípio ativo 2 NAIR; BURKE, 1990
Helminthosporum carbonum Princípio ativo 2 NAIR; BURKE, 1990
Penicillium oxalicum Extrato de éter de petróleo, princípiosativos 15, 19 ORJALA et al., 1993a
Pyrenochaeta terrestris Princípio ativo 2 NAIR; BURKE, 1990
Saccharomyces cerevisiae Extrato alcoólico, princípios ativos 4, 16-19 LENTZ et al., 1998; BALDOQUI et al., 1999
Trichophyton mentagrophytes Extrato alcoólico LENTZ et al., 1998
Antioxidante DPPH Extrato hidroalcóolico RAMOS et al., 2003
Antitumoral Saccharomyces cerevisiae Principio ativo 4 MORANDIM et al., 2002
Antiviral Poliovírus Extrato metanólico LOHÉZIC-LE DÉVÉHAT et al., 2002
Célula KB/carcinoma Homo sapiens (célulashumanas) Extrato de diclorometano, princípiosativos 27, 30, 31, 38 ORJALA et al., 1993c; ORJALA et al., 1994
Citotóxica Murino Princípio ativo 21, 22 HERMOSO et al., 2003
Inseticida Tribolium casteneum Princípio ativo 1 TOMAR; MAHESHWARI; MUKERJEE, 1979a , b
Cerotoma tingomarianus Princípio ativo 1 FAZOLIN et al., 2005
Choristoneura rosaceana Princípio ativo 1 LARROQUE et al., 1999
Inibição da atividadeepoxidase - Princípio ativo 1 BERNARD et al., 1989
Inibição de citocromo P450 3A4 - Princípio ativo 1 BUDZINSKI et al., 2000
Larvicida Aedes atropalpus Princípio ativo 1 BERNARD et al., 1995; BELZILE et al., 2000
Leishmanicida Leishmania amazonensis Princípio ativo 23 TORRES-SANTOS et al., 1999
Leishmania braziliensis Princípio ativo 21, 22 HERMOSO et al., 2003
Leishmania tropica Princípio ativo 21, 22 HERMOSO et al., 2003
Leishmania infantum Princípio ativo 21, 22 HERMOSO et al., 2003
Moluscicida Biomphalaria glabrata Extrato de éter de petróleo, princípios ativos 1, 7-10, 15, 19, 22 ORJALA et al. 1993a , b; ORJALA et al., 1994; MAIA et al., 1998
Figura 1: Estruturas dos compostos isolados de P. aduncum
Figura 1
1: dilapiol (4,5-metilenodióxi-2,3-dimetóxi-alilbenzeno); 2: pseudo-dilapiol (2,3-metilenodióxi-4,5-dimetóxi-alil-benzeno); 3: 3-(3’,7’-dimetil-2’,6’-octadienil)-4-metóxi-benzoato de metila; 4: ácido 3-(3’,7’-dimetil-2’,6’-octa-dienil)-4-metóxi-benzóico; 5: 3-(6’-hidróxi-3’,7’-dimetil-2’,7’-octa-dienil)-4-metóxi-benzoato de metila; 6: 3-(2’-hidróxi-3’-metil-3’-butenil)-4-hidróxi-benzoato de metila; 7: ácido 4-metóxi-3,5-bis(3’-metil-2’-butenil)-benzóico; 8: ácido nervogênico (ácido 4-hidróxi-3,5-bis(3-metil-2-butenil) benzóico); 9: 3,5-bis(3-metil-2-butenil)-4-metóxi-benzoato de metila; 10: ácido 4-hidróxi-3-(3-metil-2-butenoil)-5-(3-metil-2-butenil)-benzóico; 11: 4-hidróxi-3,5-bis(3’-metil-2’-butenil)-benzoato de metila; 12: 4-hidróxi-3-(3-metil-2-butenil)-benzoato de metila; 13: 1-(1-metiletil)-4-metil-3-ciclohexenil 3,5-bis(3-metil-2-butenil)-4-hidróxi-benzoato; 14: 1-(1-metiletil)-4-metil-3-ciclohexenil 3,5-bis(3-metil-2-butenil)-4-metóxi-benzoato; 15: ácido 2,2-dimetil-8-(3’-metil-2’-butenil)-2H-cromeno-6-carboxílico; 16: 2,2-dimetil-8-(3’-metil-2’-butenil)-2H-cromeno-6-carboxilato de metila; 17: 2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carboxilato de metila; 18: ácido 2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carboxílico; 19: 8-hidróxi-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carboxilato de metila; 20: (6S)-2-trans-6-hidróxi-2,6-dimetil-2,7-octadienoato; 21: 2’,6’-dihidróxi-4’-metóxi-diidrochalcona; 22: 2’,4,6’-triiidróxi-4’-metóxi-diidrochalcona; 23: 2’, 6’-dihidróxi-4’-metóxi-chalcona; 24: 2’-hidroxi-4’,6’-dimetoxi-diidrochalcona; 25: 2’,4-dihidroxi-4’,6’,3-trimetoxi-diidro-chalcona; 26: 2’,4-dihidroxi-4’,6’-dimetoxi-diidrochalcona; 27: sakuranetina; 28: 5-hidróxi-7-metóxi-flavona; 29: 7-hidroxi-5-metoxi-dihidro-flavona; 30: piperaduncina A (3-(1-[2,4-dihidroxi-6-metóxi-3-(3-fenilpropanoil)-fenil]-3-metil-2-butenil)-4-hidroxi-benzoato de metila); 31: piperaduncina B (4-hidroxi-3-[2,3-dihidro-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-6-hidroxi-4-metóxi-7-(3-fenil-propanoil)-benzo[b]furan-3-il] benzoato de metila); 32: piperaduncina C (bis-[a, b-dihidro-2’,6’-dihidroxi-4’-metóxichalcona-5’-il] metano); 33: adunctina A (1"S)-1-{2’-hydroxi-4’-metoxi-6’-[4"-metil-1"-(1"’-metiletil)ciclohex-3"-em-1"-iloxi]fenil}-3-fenilpropan-1-ona); 34: adunctina B ((5aR*,8R*,9aR*)-3-fenil-1-[5’a,8’,9’,9’a-tetraidro-3’-hidróxi-1’-metóxi-8’-(1"-metil etil)-5’a-metil-dibenzo[b,d] furan-4’-il]propan-1-ona); 35: adunctina C ((2’R*,4"S*)-1-{6’-hidróxi-4’-metóxi-4"-(1"’-metiletil)spiro[benzo[b]furan-2’-(3’H),1-cyclohex-2"-en]-7’il}-3-fenil-propan-1-ona); 36: adunctina D ((2’R*,4"R*)-1-{6’-hidróxi-4’-metóxi-4"-(1"’-metiletil)espiro[benzo[b]furan-2’(3’H),1"-ciclohex-2"-en]-7’-il}-3-fenil-propan-1-ona); 37: adunctina E ((5’aR*,6’S*,9’R*,9’aS*)-1-[5’a,6’,7’,8’,9’,9’a-hexaidro-3’,6’-diidroxi-1’-metóxi-6’-metil-9’-(1"-metiletil)dibenzo[b,d]furan-4’-il]-3-fenilpropan-1-ona); 38: (-)-metil-lindaretina; 39: piperina; 40: cefaradiona A; 41: 3’,4’-diidroxi-3,5-dimetil-4,6-dimetoxi-benzofenona; 42: luteína.

Nosso grupo em Manaus está estudando a espécie Piper aduncum a partir de planta cultivada por estaquia, bem como planta obtida por extrativismo como fonte industrial de dilapiol. A partir de 25 kg de folha seca, obtivemos óleo essencial utilizando extrator industrial de arraste de vapor, com rendimento de 2,4% (p/p). Os rendimentos de óleo em laboratório (escala pequena) utilizando hidrodestilação em aparelho Clevenger são semelhantes (1,5 - 3,2%). O dilapiol pode ser obtido a partir do óleo utilizando cromatografia líquida (Flash) em 45% ou através de destilação fracionada (escala 25 g; 40 mmHg, 157 °C) em 72,1% desse óleo, sendo o menor rendimento na primeira técnica devido a perdas por evaporação do dilapiol. Esse dilapiol está sendo usado como matéria-prima para a preparação de derivados semi-sintéticos com atividade frente a larvas adultas de Aedes aegypti, vetor da dengue hemorrágica e já foram identificados derivados com potencial larvicida (PINTO, POHLIT, TADEI, resultados não publicados).

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