O gênero Croton e Aspectos Relevantes de Diterpenos Clerodanos

Resumo

O gênero Croton (Euphorbiaceae) encontra-se amplamente distribuído em todo o mundo, com concentração significativa na África, Brasil e México. As espécies Croton zambesicus Muell Arg. (África), Croton lechleri Muell Arg. (EUA) e Croton tiglium Klotzsch (Ásia), lideram as pesquisas internacionais com documentação de 58 artigos publicados em periódicos indexados. Dentre as espécies nativas do Brasil, destacam-se o Croton cajucara Benth, Croton zehntneri Pax e Hoffm. e Croton sonderianus Müll Arg. por serem os mais representativos com 86 artigos publicados. O Croton cajucara representa a espécie mais estudada do gênero, perfazendo 60 publicações inseridas em um contexto científico multidisciplinar. A fonte mais abundante de diterpenos do tipo clerodano são plantas pertencentes ao gênero Teucrium (Labiatae). No entanto, os gêneros Ajuga, Scutellaria, Clerodendrum e Croton, representam também, uma fonte rica em clerodanos. As espécies Croton schiedeanus Schlecht, Croton sonderianus e Croton cajucara Benth são exemplos a serem citados, já que nestas espécies, a ocorrência de clerodanos é abundante. Atualmente, o diterpeno do tipo 19-nor-clerodano trans-desidrocrotonina (DCTN) por ter sido correlacionado com grande parte das indicações tradicionais de Croton cajucara, é um dos mais representativos desta classe de diterpeno. O presente artigo enfoca aspectos relevantes sobre o gênero Croton e os diterpenos do tipo clerodano, com enfoque especial para os resultados quimiofarmacológicos obtidos para a espécie medicinal Croton cajucara.

Unitermos

Croton.

Clerodanos.

Química.

Farmacologia.

Croton cajucara.

trans-Desidrocrotonina.

Abstract

The genus Croton (Euphorbiaceae) is widely distributed around the world, with significant concentration in Africa, Brazil, and México. The species Croton zambesicus Muell Arg. (Africa), Croton lechleri Muell Arg. (USA), and Croton tiglium Klotzsch (Asia), lead the international researches with 58 papers. Among the native species from Brazil, Croton cajucara Benth, Croton zehntneri Pax et Hoffm., and Croton sonderianus Müll Arg. are distinguished for being the most representatives with 86 papers. The Croton cajucara was investigated in a multidisciplinary scientific context representing the most studied specie with 60 published papers. The most abundant source of clerodane-type diterpenes are plants from genus Teucrium (Labiatae). However, the genus Ajuga, Scutellaria, Clerodendrum, and Croton also represents a rich source of clerodanes. The species Croton schiedeanus Schlecht, Croton sonderianus, and Croton cajucara Benth are rich sources of clerodanes. Actually, the ditepene-type 19-nor-clerodane trans-dehydrocrotonin (DCTN) is one of the most representative diterpene-type clerodane since it is correlated with the main biological properties of Croton cajucara. This paper focuses relevants aspects about the genus Croton and clerodane, with special emphasizes on chemical and pharmacological results obtained with the medicinal specie Croton cajucara.

Key words

Croton.

Clerodanes.

Chemistry.

Pharmacology.

Croton cajucara.

trans-Desidrocrotonin.

Introdução

O gênero Croton pertence à família Euphorbiaceae e compreende aproximadamente 300 gêneros e 8000 espécies amplamente distribuídas em todo o mundo, com concentração significativa nas Américas e África. As euforbiaceas são encontradas em habitats variados e têm representantes que variam de acordo com o tamanho das árvores. As flores são sempre monogâmicas e as frutas possuem normalmente, cápsulas com três partes, onde cada parte contém uma semente oleosa. Os gêneros desta família que mais se destacam em números de espécies existentes são: Euphorbia (~1600 espécies), Croton (~700), Phyllantus (~480), Acalypha (~430), Manihot (~160), Jatropha (~150), Tragia (~140), Vigia (101), Alchornea (~60) (PAX E HOFFMAN, 1931; WEBSTER, 1967; 1994; WILSON et al., 1976).

Distribuição do gênero Croton

De acordo com Silveira (1985) aproximadamente 1000 espécies do gênero Croton encontram-se distribuídas em todo o mundo. No entanto, entre 1971 e 1994 há apenas o registro da existência de 700 espécies (HANSON, 1985; WEBSTER, 1994); constata-se, portanto, uma incompatibilidade de dados. Este assunto merece um levantamento bibliográfico mais rigoroso, envolvendo trabalhos divulgados por botânicos, químicos e farmacólogos, para a atualização deste dado.

De maneira geral, o gênero de qualquer espécie vegetal, se divide em tribo e s ubtribo. O gênero Croton, por exemplo, pertence à família Euphorbiaceae, subfamília Crotonoideae e tribo Crotoneae (MACIEL, 1997). A TABELA 1 mostra exemplos de espécies do gênero Croton que se encontram distribuídas no Brasil (WEBSTER, 1994; MACIEL, 1997).

Em um amplo levantamento bibliográfico realizado no portal CAPES de periódicos, sobre o gênero Croton, entre 1970 a 2006, algumas espécies foram selecionadas. O critério de seleção contemplou espécies que foram alvo de pesquisas multidisciplinares envolvendo estudos etnobotânico, químico e farmacológico. Dentre estas espécies destaca-se Croton cajucara Benth (originário do Brasil), com 60 artigos publicados, sendo 3 na área de etnobotânica, 40 de farmacologia, 11 de fitoquímica, 5 multidisciplinares (etnobotânica, fitoquímica, síntese orgânica e farmacologia) e um artigo em química orgânica sintética (síntese total de dois clerodanos que foram isolados deste Croton ). Na seqüência, surgem as espécies Croton tiglium Klotzsch (originário da Tailândia; 20 artigos publicados), Croton lechleri Muell. Arg. (EUA; 17 artigos), Croton zehntneri Pax e Hoffm. (Brasil; 15 artigos), Croton sonderianus Müll Arg. (Brasil; 11 artigos), Croton zambesicus Muell Arg. (África; 11 artigos). A TABELA 2 mostra um perfil científico dos estudos que foram realizados com espécies do gênero Croton e encontramse documentados em periódicos indexados que tenham sido divulgados OnLine (Science Direct; Scielo-Sientific Eletronic Library; Chemical Abstract ).

Aspectos Relevantes e Nomenclatura de Terpenóides

Os isoprenóides, também conhecidos como terpenóides, constituem uma classe de metabólitos especiais amplamente encontrados no reino vegetal. Seu nome deriva do isopreno, uma ramificação na molécula de cinco carbonos. Wallach observou em 1914, que muitos compostos, particularmente os que fazem parte da composição química de óleos essenciais, poderiam ser analisados a partir de suas unidades isoprênicas. Esses compostos foram denominados de terpenos, o nome deriva de uma resina terpenoídica presente na espécie Pistacia terebinthus . O isopreno dominante foi postulado por Wallach e modificado por Ruzicka (RUZICKA, 1953). Esta modificação no encadeamento e estrutura original da molécula conduz a um vasto número de compostos que abrangem os isoprenóides (BARKOVICH; LIAO, 2001; RUZICKA, 1963). Os terpenóides representam uma classe de produtos naturais formados por duas ou mais unidades isoprênicas, amplamente distribuídos no reino vegetal. Estudos indicam que di, tri e tetraterpenos são biossintetizados na célula dentro dos cloroplastos (NABETA et al., 1995). A biossíntese de terpenóides evoluiu com o reconhecimento do ácido mevalônico como sendo o precursor geral desta classe de compostos, e também, com a proposta das estruturas terpenoídicas, que obedecem às regras do isopreno (RUZICKA, 1953; 1963).

Os diterpenos possuem esqueleto básico com 20 átomos de carbono e derivam biogeneticamente do pirofosfato de geranil geranila, que resulta do encadeamento cabeçacauda de quatro unidades de isopreno (MUKHERJEE; AXT, 1984; TORSSELL, 1983).

Os diterpenos do tipo clerodano são originados do esqueleto labdano por rearranjo concertado, envolvendo migrações consecutivas de hidreto e metila (BOONYARATHANAKORNKIT et al., 1988). Os trans-clerodanos são obtidos por migração da metila 19 e os cis-clerodanos por migração da metila 18 (FIGURA 1) (AKHILA et al., 1991). Desde o desenvolvimento de novas técnicas genômicas, a engenharia metabólica tem sido uma ferramenta de grande utilidade, já que possui a capacidade de mudar rapidamente a velocidade das reações biossintéticas. Vários trabalhos em engenharia metabólica de isoprenóides detêm o foco em carotenóides, demostrando como os genes estão envolvidos em sua biossíntese (BARKOVICH; LIAO, 2001).

Novos clerodanos modificados contendo um triciclo [5.4.0.0] com um sistema de anel undecano foram isolados de Dodonaea viscosa, tendo sido propostos como intermediários hipotéticos no caminho biogenético dos diterpenos que possuem sistemas de anel undecano biciclo [5.4.0] ou decano biciclo [5.3.0]. Os clerodanos cujo núcleo decalínico foi modificado a um undecano biciclo ou a um decano biciclo, foram isolados de diversas espécies pertencentes ao gênero Portulaca (Portulacacea) e algumas espécies de Asteraceae. Diversos caminhos biogenéticos foram postulados para explicar a formação de suas estruturas originais. A maioria das rotas biossintéticas propõe a formação de um diterpenóide do tipo clerodano ciclopropil que corresponde a um undecano triciclo [5.4.0.0], como sendo o intermediário principal do processo. No entanto, até o momento, estes tipos de metabólitos não foram encontrados na natureza; o que se tem é a confirmação da formação dos clerodanos pilosanono B e do ácido hautriwaic (ORTEGA et al., 2001) que se formam através de uma rota biossintética alternativa (ROHMER et al., 1993; BARKOVICH; LIAO, 2001).

Nomenclatura e Estrutura de Terpenóides

A exemplo de outras classes de produtos naturais, normalmente dá-se um nome trivial a um novo terpeno, correlacionando-o com o nome da família, gênero, ou espécie. Em alguns casos há correlações com o nome vulgar da espécie vegetal ou até mesmo com o nome do local onde a planta foi coletada (MACIEL, 1997). O emprego de prefixos indicando modificações no esqueleto em relação à estrutura básica é bastante comum, como por exemplo, ent, seco, nor . O prefixo ent é usado para indicar inversão em todos os centros quirais, o seco evidencia quebra de alguma ligação do esqueleto anelar e o nor indica que o produto natural possui um carbono a menos em sua estrutura. Um nor-diterpeno possuirá 19 átomos de carbono e não 20, como seriam de se esperar; bisnor, trinor e tetranor indicam a perda de dois, três e quatro átomos de carbono, respectivamente (Nomenclature of Organic Chemistry: Section F-Natural Products and Related Compounds, 1976). De certa maneira, o estudo dos diterpenos tem sido dificultado pela complexidade das regras gerais de nomenclatura estabelecidas pela IUPAC. De modo geral, são utilizados nomes semissistemáticos baseados em alguns esqueletos básicos (Nomenclature of Organic Chemistry: Section F-Natural Products and Related Compounds, 1976), adicionando-se a estes nomes a posição dos grupos funcionais existentes na estrutura molecular. Os esqueletos carbônicos dos terpenos apresentam-se de forma acíclica ou cíclica. Terpenos cíclicos podem constituir-se de um ou mais anéis, sendo divididos em mono, bi e tricíclicos, dentre outros. São subdivididos em diversos grupos de acordo com o esqueleto carbônico da substância. O esqueleto básico dos diterpenos cíclicos labdano, clerodano, abietano, pimarano, caurano e beirano foram selecionados como exemplos (FIGURA 3).

Os Diterpenos Clerodanos

A (-)-clerodina (FIGURA 4) primeiro diterpeno da série dos clerodanos, isolado de Clerodendron infortunatum, generalizou o nome deste tipo de diterpenos. As configurações absolutas de clerodano foram estabelecidas através da correlação química quiral com a (-)-clerodina, um neo-clerodano com estereoquímica absoluta conhecida. Dados de RMN de¹³ C comprovaram que trocas químicas do grupo metil foram fundamentais para a determinação estereoquímica da junção A/B de clerodanos. A grande maioria dos diterpenos clerodanos apresenta junção A/B trans (5α, 10β) com configuração relativa cis para os substituintes das posições C-5, C-8 e C-9 e os com junção A/B cis (5, 10α), apresentam orientação β para os substituintes das posições C-8 e C-9 (FIGURA 4) (MACIEL, 1997). Existe um número reduzido de trans e cis-clerodanos que possuem configuração relativa diferenciada, nos carbonos C-8 e C-9, bem como todos os cis e trans-clerodanos reportados na literatura, possuem configuração relativa trans para os carbonos C-9 e C-10 (FIGURA 5). Os neo-clerodanos estão relacionados com os ent-labdanos, nos quais a cadeia carbônica ligada a C-9 está α-orientada, enquanto os ent- neo-clerodanos são biogeneticamente relacionados aos labdanos da série normal, os de maior ocorrência no reino vegetal, onde a cadeia carbônica ligada ao carbono C-9, encontra-se β-orientada (RODRÍGUEZ et al., 1994).

A fonte mais abundante dos diterpenos do tipo clerodano são plantas pertencentes ao gênero Teucrium (Labiatae). Os gêneros Ajuga, Scutellaria, Croton e Clerodendrum, representam também, uma fonte rica em clerodanos (PANDEY et al., 2005). A estrutura mais comum desta classe de diterpenos apresenta um oxirano espirociclo na posição 4α,18. Esse epóxido é acompanhado por funções oxigenadas nos carbonos C-6 e C-19, ambas encontradas em todos os neo-clerodanos biossintetizados pelas espécies Teucrium . Os clerodanos 19-acetilgnafalina, teucjaponina A e teucjaponina B (FIGURA 6) foram selecionados como exemplos (RODRÍGUEZ et al., 1994).

As espécies Croton schiedeanus Schlecht, Croton sonderianus Müll Arg. e Croton cajucara Benth são outros exemplos a serem citados, já que nestas espécies, a ocorrência de clerodanos é abundante. O Croton schiedeanus é uma árvore abundante na Colômbia, onde é utilizado na medicina tradicional para o tratamento de hipertensão. Foram isolados da partes aéreas desta espécie, dois novos diterpenóides neo-clerodano, o 5â-hidróxi- cis-desidrocrotonina e o (12R)-12-hidróxicascarilona (FIGURA 6) (PUEBLA et al., 2003).

A busca por novos compostos naturais bioativos, levou Maldonado e Ortega (2000) a investigarem as partes aéreas da espécie Salvia polystachya (Labiatae), que vem sendo utilizada na medicina popular mexicana como antiulcerogênico, antidiaréico, purgativo e emoliente, tendo sido isolados diversos clerodanos (FIGURA 6).

Da espécie Croton sonderianus (ocorrência Brasil) foram isolados os seguintes clerodanos: 6á - hidróxiannonana, 6á,7â-dihidróxiannonana, 6á,7âdiacetóxiannonana, sonderianol (12-hidróxi-3-oxocleistanth-8,11,13,15-tetraeno), 3, 4- seco-sonderianol (metil 12-hidróxi-3,4- seco-cleistanth-8,11,13,15,18(4)-penten-3-oato) e o sonderianina (FIGURA 6) (McCHESNEY; SILVEIRA, 1989, 1990; McCHESNEY et al., 1991a, 1991b; SILVEIRA; McCHESNEY, 1994). Dentre eles, destaca-se o clerodano sonderianina com atividade específica contra Mycobacterium smegmatis e Staphylococcus aureus (CRAVEIRO et al., 1981; CRAVEIRO; SILVEIRA, 1982).

A espécie Croton cajucara Benth

Croton cajucara, vulgarmente conhecido como “sacaca” (feitiço, na língua indígena), é uma árvore de 4-6 metros de altura, nativa da Amazônia, com centro de dispersão no estado do Pará. O plantio desta árvore pode ser realizado por estaca em qualquer tipo de terreno e a primeira colheita das folhas pode ser feita após 6-8 meses do plantio. Este Croton possui cascas aromáticas, folhas inteiras, cartáceas, elípticas ou elípitico-oblongas com 7-16 cm de comprimento e 3,5-5,0 cm de largura, ápice agudo ou ligeiramente acuminado, base arredondada, glabras na face ventral e pubescentes na face dorsal. Inflorescências racemosas com brácteas pequenas, envolvendo flores de sexo separado, reunidas em inflorescências racemosas com flores femininas inferiores e geralmente 1-3 flores masculinas. O cálice da flor feminina é cônico, 5-laciniado; o da flor masculina globoso, tomentoso. Androceu com 15 estames com filetes vilosos e anteras globosas, elipsóides; gineceu com ovário seríceo, estiletes concrescidos, livres e bipartidos no ápice. Cápsula tricoca. Fruto seco, esquizocárpio, separandose em 3 cocos; sementes ricas em endosperma. O nome do gênero Croton significa “carrapato” pela semelhança das sementes com esse inseto (DI STASI et al., 1989; VAN DEN BERG, 1982). Esta espécie medicinal ocorre na região norte do Brasil, onde as cascas do caule desta planta são utilizadas em forma de chá ou pílulas, no combate a diabetes, diarréia, malária, febre, problemas estomacais, inflamações do fígado, rins, vesícula e no controle de índices elevados de colesterol (MACIEL et al., 2002a; 2002b). O Croton cajucara representa atualmente, uma fonte promissora de clerodanos bioativos, das cascas do caule desta planta foram isolados os clerodanos trans-desidrocrotonina (DCTN) e a trans-crotonina (CTN) (FIGURA 7) (MACIEL et al., 1998a). Os diterpenos DCTN e CTN são do tipo 19- nor-clerodano (não há carbono na posição 19). A CTN difere da DCTN pela ausência da ligação dupla δ^3,4 . Esta diferença estrutural é significativa quando se compara o potencial biológico destas substâncias; tendo sido comprovado que a DCTN está correlacionada com todas as indicações terapêuticas do Croton cajucara (MACIEL et al., 2000).

O estudo fitoquímico clássico realizado com 6 Kg das cascas deste Croton levou ao isolamento da DCTN e CTN, bem como de outros terpenóides bioativos, dentre eles o triterpeno ácido acetilaleuritólico (AAA) e os clerodanos minoritários cis- cajucarina B (c-CJC-B), trans-cajucarina B (t-CJC-B), cajucarinolida (CJCR), isocajucarinolida (ICJCR), cajucarina A (CJC-A) e isosacacarina (ISCR) (FIGURA 7) (MACIEL et al., 1998a; 1998b; 2000; 2003a). Com relação à caracterização química destes clerodanos apenas a sacacarina [19-oxo-20-metileno-sacacarina (SCC) (FIGURA 7)] teve sua estrutura química revisada. Inicialmente, este clerodano teve sua estrutura química elucidada via RMN de resolução moderada (300MHz) (MACIEL et al., 1998a). No entanto, a posição-20 do grupo metileno-lactona da SCC era incomum aos clerodanos de anel 20-C-19-lactona. O interesse de Maciel e colaboradores em confirmarem a estrutura química desta substância, levou a revisão da estrutura da SCC, tendo sido utilizado experimentos de RMN de alta resolução (600MHz) [¹³ C {¹ H}, DEPT135, COSY, HMQC, HMBC] (MACIEL et al., 2003a). Os espectros de RMN de¹ H (300MHz) mostraram picos imprecisos em C-6, em C-11 e em H-20 principalmente devido às sobreposições de sinais ou por efeitos de ordem no espectro de¹ H, desta forma o erro foi cometido, tendo sido sugerido via correlação de RMN-2D, que o clerodano em estudo era a SCC. No entanto, os experimentos de RMN de alta resolução mostraram que a estrutura correta corresponde a 20-oxo-19-metileno-isosacacarina (ISCC), que é isômero da SCC (FIGURA 7) e tem o grupo do metileno-lactona na posição-19 na unidade 20-C-19-lactona (MACIEL et al., 2003a). Em um trabalho recente, Grossman e Rasne (2001) relataram as sínteses totais destes novos clerodanos (ISCC e SCC).

Através de um amplo estudo sazonal evidenciou-se que a DCTN é o componente majoritário das cascas do caule da árvore com idade variando entre 3 e 6 anos. Nas árvores com idade de 3 anos, este clerodano foi isolado com um teor (0,26%) inferior ao observado nas árvores com 4-6 anos (1,4%). No entanto, sua presença não foi evidenciada nas cascas de árvores com 1½ de idade. Nestas árvores, o triterpeno AAA foi isolado como componente majoritário (0,18%) de árvores com idade de 1½ ano, provenientes de área com pouco grau de insolação. O rendimento de isolamento do AAA em árvores com 1½ de idade, provenientes de área exposta ao sol (grau máximo de insolação) foi 0,08%. O AAA foi também isolado com 0,08% de rendimento, nas árvores com idade variando entre 3-6 anos (MACIEL et al., 1998b; 2000).

Diferentes ensaios farmacológicos comprovam a correlação da DCTN com grande parte das propriedades terapêuticas do Croton cajucara, dentre elas: efeito hipoglicemiante e hipolipidêmico (FARIAS et al., 1997; 2005; SILVA et al., 2001a; 2001b; 2001c); atividade antiespasmódica (MACIEL et al., 2000); atividade antiulcerogênica (HIRUMA-LIMA et al., 1999a; MACIEL et al., 2000; SOUZA-BRITO et al., 1998; RODRÍGUES et al., 2004); ação antiinflamatória e antinociceptiva (CARVALHO et al., 1996); atividade antitumoral (GRYNBERG et al., 1999); atividade antimutagênica (AGNER et al., 1999; 2001); atividade citotóxica (FREIRE et al., 2003a; 2003b; RODRÍGUEZ; HAUN, 1999; RODRÍGUEZ et al., 2004); atividade cardioprotetora (SILVA et al., 2005); bem como a propriedade fagorrepelente (KUBO et al., 1991). Com relação à ação cardiovascular, foi possível observar os efeitos da DCTN nos parâmetros hemodinâmicos. As injeções intravenosas da DCTN (5, 10, ou 15 mg/kg) em ratos, reduziram a pressão arterial e frequência cardíaca de maneira dose-dependente. Os efeitos hipotensivo e a diminuição da freqüência cardíaca foram possivelmente relacionados à liberação do óxido nítrico, aos efeitos diretos causados na musculatura lisa vascular e na atividade do ritmo cardíaco (SILVA et al., 2005).

Os outros terpenóides isolados das cascas do caule de Croton cajucara também foram correlacionados com algumas das suas propriedades terapêuticas: o triterpeno AAA é um agente antiespasmódico (MACIEL et al., 2000), antiinflamatório e antinociceptivo (PERAZZO et al., 1997); o clerodano CTN é um agente antiinflamatório, antinociceptivo (PERAZZO et al., 1997; MACIEL et al., 2002a), antiulcerogênico (MACIEL et al., 2000; ICHIHARA et al., 1992) e antiespasmódico (MACIEL et al., 2000); as cajucarinas B (c-CJC-B e t-CJC-B) apresentaram ação citotóxica (ESTEVES-SOUZA et al., 2003; MACIEL et al., 2006); as cajucarinolidas (CJCR e ICJCR) são agentes antiinflamatórios (ICHIHARA et al., 1992) e citotóxicos (MACIEL et al., 2003b; 2006). Segundo informações dos usuários (da região Amazônica) de Croton cajucara, as folhas são utilizadas para distúrbios do fígado e auxilia na digestão, principalmente após ingestão de alimentação rica em gorduras. Durante toda a década de 1990 o chá das folhas desta planta foi indicado em academias de ginástica da cidade de Belém-PA, para diminuição de peso corporal, auxiliando, portanto, em dietas de emagrecimento. No entanto, o uso indevido do Croton cajucara (folhas com indicação de cascas em tratamentos prolongados e dosagens concentradas) pode causar hepatite tóxica, com diversos casos notificados em hospitais públicos de Belém-PA (MACIEL et al., 2002a; 2002b; VEIGA JR. et al., 2005). Em contra partida, a ação medicinal das cascas do caule deste Croton pode ser validada pelos resultados toxicológicos obtidos até o momento, não tendo sido observados efeitos colaterais significativos nos animais tratados em laboratório (MACIEL et al., 2000, 2006).

Abordagem Farmacológica de Clerodanos

As várias substâncias diterpenoídicas encontradas na natureza possuem esqueletos diversificados incluindo desde acíclicos, monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos, até policíclicos (DEV, 1985). Um número significativo de diterpenos do tipo clerodano apresenta grande variedade de atividades biológicas, muitas das quais podendo ser essenciais para a sobrevivência e o bem estar de animais (GONZALES et al., 1990). Os diterpenos constituem uma grande e diversificada classe de metabólitos especiais que podem ser considerados como o resultado de fatores naturais, tais como: síntese ocasional de um produto para uma dada função fisiológica; estratégia alternativa metabólica para aumentar a vida média de determinadas substâncias orgânicas dentro da célula; defesa química contra predadores, fitófagos, patógenos, injúria mecânica, interações ecológicas e fatores ambientais (DEV, 1985; ELLIGER et al., 1976; FIGUEIREDO, 1992). Os clerodanos apresentam com muita frequência, a propriedade fagorrepelente e/ou inseticida, bem como reguladora do crescimento de plantas, fungicida e bactericida. Variadas atividades biológicas são citadas para diferentes tipos estruturais de clerodanos (antibiótica, antimicrobiana, antiviral, antiulcerogênica, antiinflamatória, antitumoral, citotóxica, psicotrópica, dentre outras). A diversificação farmacológica desta classe de diterpenos promove o crescente interesse de químicos sintéticos que buscam desenvolver trabalhos de sínteses parciais e totais de clerodanos fortemente ativos, evidenciando-se, porém, uma forte tendência para clerodanos que possuem propriedade fagorrepelente. Apesar do grande esforço, até o atual momento, apenas sete sínteses totais de clerodanos óptica e biologicamente ativos haviam sido concluídas, tendo sido obtidos: 6â-acetóxi-2-oxokolavenol na sua forma racêmica com propriedades inseticida e medicinais, tais como: antitumoral, antifúngica, antibiótica, antiulcerogênica e pisicotrópica (LIU et al., 2002; MERRITT; LEY, 1992); sacacarina (SCR) e o seu isômero isosacacarina (ISCR) (GROSSMAN; RASNE, 2001); ajugarinas I e IV, com propriedade inseticida (GOLDSMITH, DESHPANDE, 1995; JONES et al., 1986); 16-hidróxicleroda-3,13(14)Z-dieno-15,16-olídeo com ação antibacteriana (HAGIWARA et al., 1995); o linaridial (ASADA et al., 1986); (-)-metil kolavenato um clerodano obtido na sua forma opticamente ativa (IIO et al., 1987) (FIGURAS 7 e 8).

Considerações Finais

Atualmente o Croton cajucara representa a espécie do gêreno Croton que detém o maior número de pesquisas científicas. A ampla documentação científica deste Croton mostra que através de trabalho de pesquisa multidisciplinar, foi possível validar as informações terapêuticas empíricas, divulgadas pela etnobotânica, para esta planta. Para tanto, foram utilizadas grandes quantidades de cascas e folhas de árvores com idades variando entre 1 1/2 e 6 anos, buscando o isolamento de substâncias majoritárias, tornando possíveis suas avaliações farmacológicas (MACIEL et al., 2000). Maciel e colaboradores, bem como outros grupos de pesquisadores, trabalhando separadamente, puderam através de diversos estudos farmacológicos, comprovar a eficácia biológica da DCTN, um diterpeno do tipo 19- nor-clerodano isolado das cascas do caule de Croton cajucara . Atualmente, estes estudos instigam pesquisadores para a aquisição de dados científicos adicionais que sejam satisfatórios para a elucidação do seu mecanismo de ação. Em decorrência dos elevados teores de isolamento da DCTN e diante da possibilidade deste componente majoritário ser o responsável por efeitos hepatotóxicos que podem ser desencadeados em tratamentos prolongados, há a necessidade de se ampliar o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas que possam melhorar as atividades biológicas avaliadas em ensaios pré-clínicos e diminuir os possíveis efeitos adversos associados a este produto natural.

O mecanismo de ação antitumoral da DCTN continua não completamente elucidado. No entanto, avanços foram obtidos, tendo sido evidenciado a indução de apoptose e uma possível atividade imunomoduladora. Apesar dos estudos de toxicidade aguda e subcrônica da DCTN em animais mostrarem uma baixa toxicidade, o uso indevido da sacaca na medicina alternativa, pode acarretar efeitos hepatotóxicos irreversíveis. Portanto, uma das estratégias viáveis para permitir o uso terapêutico da DCTN consiste na incorporação da DCTN em sistemas nano e microparticulados de liberação controlada de fármacos, visando melhoria da biodisponibilidade e redução de possíveis efeitos hepatotóxicos que estejam envolvidos com este produto natural.

Referências

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