Tribulus terrestris Linn como tratamento da sintomatologia da menopausa: uma revisão sistemática

Resumo

O objetivo do presente estudo foi analisar através de uma revisão sistemática a capacidade de Tribulus terrestris em promover o aumento dos níveis hormonais como mecanismo para alívio dos sintomas da menopausa. Foram pesquisadas as bases de dados SciElo, PubMed, Science Direct e Springer Link no ano de 2018, selecionando 6 estudos que abordaram o tema proposto. Os critérios utilizados para a seleção foram: estudos envolvendo mulheres menopáusicas e uso de Tribulus terrestris como tratamento de disfunção sexual e/ou outros sintomas menopáusicos. Observou-se que o Tribulus terrestris foi melhor que o placebo para reduzir sintomas somáticos, psicológicos e urogenitais. Quatro estudos relataram que as mulheres que usaram o Tribulus terrestris tiveram melhora significativa nos sintomas como lubrificação vaginal, sensação nos genitais durante a relação sexual e outros. Em estudos encontraram-se um aumento significativo na testosterona livre e biodisponível após o uso da planta, que possui grande potencial no tratamento da disfunção sexual e outros sintomas da menopausa.

Palavras-chave:

Tribulus terrestris.

Menopausa.

Disfunção Sexual.

Abstract

The objective of the present study was to analyze through a systematic review the ability of Tribulus terrestris to promote the increase of hormonal levels as a mechanism for the relief of menopausal symptoms. We searched the databases SciElo, PubMed, Science Direct and Springer Link in the year 2018, selecting 6 studies that approached the proposed theme. The criteria used for the selection were: studies involving menopausal women and use of Tribulus terrestris as a treatment for sexual dysfunction and / or other menopausal symptoms. It was observed that Tribulus terrestris was better than placebo to reduce somatic, psychological and urogenital symptoms. Four studies reported that women who used Tribulus terrestris had significant improvement in symptoms such as vaginal lubrication, sensation in the genitals during intercourse and others. In studies have found a significant increase in free and bioavailable testosterone after the use of the plant, which has great potential in the treatment of sexual dysfunction and other symptoms of menopause.

Keywords:

Tribulus terrestris.

Menopause.

Sexual dysfunction.

Introdução

A menopausa é considerada o fim da vida reprodutiva na mulher e o declínio hormonal leva a alterações psicológicas, urogenitais e físicas significantes. Pode estar associada a sintomas como: suores noturnos, ondas de calor, secura vaginal e diminuição da libido^[1,2]. A idade média para início da menopausa tem sido mantida praticamente inalterada ao longo dos anos e se dá por volta dos 50 anos. No passado as complicações da menopausa, sem tratamento adequado, incidiam na diminuição da expectativa de vida das mulheres. A baixa hormonal na mulher menopáusica aumenta o risco da ocorrência de enfermidades potencialmente fatais como Alzheimer, acidente vascular cerebral, doenças reumáticas, osteoporose, infarto agudo do miocárdio (em mulheres acima dos 50 anos) e obesidade^[3-5].

Essa fase da vida da mulher pode ser dividida em vários estágios: 1) Climatério: se caracteriza pela passagem do estado reprodutivo para o estado não reprodutivo e engloba a pré e a pós-menopausa. 2) Pré-menopausa: esse é o período que precede a menopausa em cerca de 5 anos e tem como característica principal o déficit de progesterona. 3) Peri-menopausa: ocorre desde o início dos ciclos menstruais irregulares até 1 ano após a última menstruação. 4) Menopausa: data do último ciclo menstrual. 5) Pós-menopausa: período que decorre desde o fim da menstruação até a morte^[3].

A supressão da menstruação ocorre em virtude do esgotamento dos folículos ovarianos e consequentemente secreção menor de hormônios, como estrógeno, progesterona e andrógenos^[3-5].

A carência de estrógeno induz alterações em vários órgãos e sistemas do organismo feminino e manifesta-se em dois picos temporais: manifestações precoces e manifestações tardias. Entre as manifestações precoces estão os sintomas vasomotores, psicológicos e gênito-urinários, já as manifestações tardias incluem alterações cutâneas, articulares, cardiovasculares, ósseas e no metabolismo^[3].

A deficiência de androgênios na mulher pode culminar na redução do desejo sexual, diminuição do bem-estar, alterações no humor, fadiga persistente e sem explicação, perda de massa óssea, diminuição da força muscular, perda de pelos e alterações nas funções cognitivas e memória. Na mulher as principais fontes produtoras são as adrenais, ovários e tecidos periféricos (adiposo, muscular e cutâneo)^[6].

Existem vários fatores que podem influenciar o início precoce ou tardio da menopausa. Dentre eleso tabagismo, nuliparidade, exposição a compostos químicos tóxicos e uso de antiepilépticos influenciam o início precoce, já a multiparidade, excesso de massa corporal, QI elevado na infância e os fatores familiares como polimorfismos, culminam no atraso do aparecimento da menopausa^[3].

Para controle da sintomatologia a terapia de reposição hormonal (TRH) ainda é o padrão, são inúmeras as formas de uso da TRH. Porém, o consenso atual é de esquemas combinados de estrógeno e progestágeno que podem ser cíclicos ou contínuos. A escolha do melhor tratamento é feita de forma individual e depende da paciente, do tempo de menopausa e se essa é histerectomizada ou não^[7]. Atualmente os estrógenos mais utilizados são os estrógenos equinos conjugados, estradiol micronizado, valerato de estradiol ou 17β-estradiol. São utilizados de forma oral exceto 17β-estradiol, esse é utilizado por via transdérmica na forma de adesivo ou gel. A estrogenoterapia geralmente é feita de forma contínua. Nas mulheres que ainda possuem útero, a qualquer estrogenoterapia deve ser adicionado um progestágeno, entre os utilizados estão o acetato de medroxiprogesterona, acetato de nomegestrol, didrogesterona, progesterona natural ou gestodeno. Com exceção da progesterona natural que pode ser utilizada por via vaginal, os outros progestágenos são utilizados por via oral, geralmente em ciclos de 14 dias a cada 2 ou 3 meses^[8,9].

Devido a seus possíveis riscos (hiperplasia endometrial, carcinoma de mama e de ovários, acidente vascular cerebral, cálculos foliares e trombo embolia venosa) há uma redução no uso de TRH e conscientização do uso de terapias complementares e alternativas. Como o uso de produtos naturais, com boa eficácia, comprovação e menos efeitos colaterais^[10].

O Tribulus terrestris Linn é uma planta anual da família Zygophyllaceae, comumente conhecida como tribulus, cabeça de cabra e espinhos duros. É cultivada principalmente no Mediterrâneo, Índia, China, América do Sul, México, Espanha, Bulgária e Paquistão. Também tem crescimento nas regiões semiáridas do Nordeste do Brasil. As frutas e raízes de Tribulus terrestris foram utilizadas ao longo dos anos na China para melhorar a função sexual e proteção cardíaca, como antiurolítico, antidiabético, anti-inflamatório, antitumoral e antioxidante. Na índia os frutos foram utilizados como tratamento de infertilidade, impotência, disfunção erétil e baixa libido. O uso da erva foi responsável pela potencialização da função sexual em ratos machos, aumentando níveis de testosterona e regulando vias do fator de transcrição nuclear kappa b (NF-κB), fator nuclear do regulador multifuncional fator eritróide 2 e heme oxigenasse – 1 (Nrf2 / HO-1). No Brasil os extratos de Tribulus terrestris são comumente vendidos em farmácias, drogarias, ervanarias e mercados populares como remédio herbal para a deficiência androgênica^[11,12].

Entre suas classes de componentes químicos mais importantes para as atividades farmacológicas estão os flavonoides, glicosídeos de flavonol, saponinas, fitoesterois e alcaloides que estão presentes em várias partes da planta^[10].

Atualmente há um conflito entre literaturas, alguns estudos não encontraram aumento de níveis séricos hormonais pelo uso de Tribulus terrestris. Um estudo feito^[13] com 3 doses diferentes de Tribulus terrestris, por 28 dias em ratos Wistar, teve como resultados a não alteração de níveis séricos de testosterona nos machos e nenhuma estimulação do epitélio uterino e vaginal das fêmeas. Em uma análise qualitativa-quantitativa, feita para avaliar a eficácia de Tribulus terrestris no tratamento da disfunção sexual em mulheres, os resultados demonstraram uma melhora na função sexual, através da análise de questionários. No entanto, apesar de a resposta clínica ter sido favorável não houve aumento dos níveis séricos de testosterona ^[14]. Em contraposição outros estudos apontam a capacidade dos constituintes de Tribulus terrestris aumentarem os níveis séricos de testosterona endógena, embora ainda não seja totalmente claro como isso acontece. Encontrou-se um aumento de testosterona sérica em ratos, coelhos e macacos, através da administração de um extrato de Tribulus terrestris com veículo por via intravenosa^[15]. Uma dose de 30 mg/kg foi responsável por um aumento de 58% de testosterona sérica em primatas enquanto a dose de 10 mg/kg aumentou os níveis de testosterona em 38% nos coelhos e 23% nos ratos. Esta atividade hormonal intrínseca, pode ser responsabilidade das saponinas esteroides, as semelhanças estruturais químicas com os andrógenos endógenos podem ser a explicação para a possível ação^[11,10,1].

A testosterona tem papel importante na manutenção da libido e excitação sexual da mulher, pode promover aumento do desejo sexual em mulheres que não respondem somente ao estrogênio^[1].

Em estudo feito, sobre os efeitos do extrato de Tribulus terrestris em ratas^[16], foram encontradas relações entre o uso de Tribulus terrestris e o aumento significativo do peso de órgãos reprodutivos (ovários, trompas e útero). O extrato de Tribulus terrestris contem saponinas (diosgenina) e esterol (β-sitosterol e estigma esterol) que contêm fitoestrógeno. O produto do metabolismo do fitoestrógeno tem efeito estrogênico no sistema nervoso central, além de estimular o cio, o crescimento celular e a divisão celular. A possível ação estrogênica de Tribulus terrestris seria a explicação para o alívio de outros sintomas da menopausa, como as ondas de calor, depressão e desconforto cardíaco, indo assim além da disfunção sexual (DS)^[16].

A justificativa da atual revisão, parte da existência de grande conflito entre estudos sobre o Tribulus terrestris atuar ou não como agente hormonal e em sintomas relacionados à falta destes.

Sendo assim, o objetivo do presente estudo foi analisar através de uma revisão sistemática a capacidade de Tribulus terrestris em promover o aumento dos níveis hormonais como mecanismo para alívio dos sintomas da menopausa.

Materiais e Métodos

A realização desta revisão foi do tipo sistemática, desenvolvida de janeiro a junho de 2018, mediante pesquisa literária nas bases de dados PubMed, SciElo, Science Direct e Springer Link, com os descritores "Tribulus terrestris ehormonal levels", "menopause e Tribulus terrestris" e "hormonal levels e menopause". Com a combinação de descritores em inglês e/ou português, foram encontrados inicialmente 116 artigos, porém, após critérios de exclusão: artigos duplicados e os que não se encaixavam no objetivo proposto, as obras restringiram-se a 18 itens. Dentre estes, foram utilizados 6 artigos originais datando de 2012 a 2017, os quais se enquadraram na proposta da presente revisão. Os critérios de inclusão foram estudos envolvendo mulheres menopáusicas e o uso de Tribulus terrestris como tratamento de disfunção sexual e/ou outros sintomas menopáusicos, artigos publicados na língua inglesa, portuguesa ou espanhola.

Resultados e Discussão

Os artigos analisados abordam estudos de pesquisa em humanos, tendo como objetivo principal a avaliação da atividade do extrato de Tribulus terrestris, administrado por via oral, na melhora dos sintomas da menopausa. Cinco dos estudos foram feitos no Brasil e um na Índia. As participantes tinham idade na faixa dos 35 aos 65 anos e apresentavam-se na pré-menopausa ou pós-menopausa. Os resultados foram obtidos a partir do uso de questionários que analisaram o grau de satisfação das pacientes com a experiência sexual (GRISS, FIEI, QS-F, FSFI) e o nível de importância dos sintomas menopáusicos sentidos pelas mesmas (MRS). Apenas Souza et al. ^[17] avaliaram os níveis séricos de testosterona através da medição da globulina ligadora de hormônios sexuais. As porcentagens mostradas na TABELA 1 representam o número de mulheres que obtiveram melhoras, em aspectos relacionados à menopausa, com o uso de Tribulus terrestris. Todos os estudos demonstraram evoluções, nos aspectos relacionados à disfunção sexual, em pelo menos 50% das pacientes.

Discussão

Os estudos apresentam metodologia semelhante, variando no tipo de questionário usado, tempo de estudo, quantidade de participantes e nas questões avaliadas. Todos envolvem avaliação da DS na mulher menopáusica, exceto Fátima e Sultana^[10] que além da DS avaliaram outros sintomas relacionados a menopausa como desconforto cardíaco, ondas de calor e depressão.

As propriedades cardioativas e antidepressivas testadas^[10] são explicadas pela atividade biológica dos extratos de Tribulus terrestris. O extrato tem ação diurética, relaxante muscular, aumenta a inibição da enzima conversora de angiotensina e aumenta a liberação de óxido nítrico, estas propriedades reduzem a hipertensão arterial e melhoram a frequência cardíaca. O alcaloide harmina, presente nos extratos, é um inibidor da monoamina oxidase A (MAO-A), a inibição evita a degradação de catecolaminas que resultam no alívio da depressão, melhora do humor e energia física e mental^[10]. Foi realizado um estudo ^[21] dos efeitos das saponinas do Tribulus terrestris em ratos com depressão de estresse leve crônica (DELC), concluindo-se que Tribulus terrestris age como antagonista da DELC e produz efeitos antidepressivos^[21]. Esta pode ser a comprovação da efetividade de Tribulus terrestris na melhora da depressão em mulheres com sintomas de transição da menopausa do estudo em questão.

A protodioscina é um dos agentes químicos relacionados à melhora da função sexual, acredita-se em duas hipóteses quanto a sua ação, a primeira é que ela possa ser convertida em andrógenos por via enzimática e a segunda diz que poderia haver um aumento na secreção de hormônio luteinizante, este hormônio atua via monofosfato cíclico de adenosina para aumentar a conversão de colesterol em androstenediona e este ser então convertido à estrógeno^[10,1,17]. Estas hipóteses podem explicar a eficácia de Tribulus terrestris no tratamento da DS e de outros sintomas (como ondas de calor) que estão relacionados a baixa hormonal na mulher menopáusica.

Através da abordagem de ancoragem molecular, possíveis mimetizadores estrogênicos ou anti-estrógenos, foram encontrados no Tribulus terrestris 6 agentes químicos (harman, harmina, dano, perlolirina, terresoxazina e terrestribisamida) que têm a possibilidade de interagir com os receptores de estrógeno humano, indicando assim uma ação estrogênica^[22]. O docking molecular foi feito com base na estrutura cristalina de receptores estrogênicos humanos através do programa computacional Molegro Virtual Docker. Dessa forma, fez-se um estudo por análise in silico, encontrando-se acoplamentos fortes entre as moléculas citadas acima e os receptores estrogênicos. No entanto, a análise in silico é apenas uma previsão de possíveis moléculas ligantes e tem limitações. Somente estudos in vivo, usando as moléculas em questão, poderiam confirmar a real ação desses compostos.

Os questionários usados nos estudos avaliaram apenas a sexualidade feminina, uma vez que, são compostos por questões subjetivas e dão como resposta final um score, que avaliado pelo pesquisador traduz o grau de disfunção sexual de cada mulher.

A resposta de cada mulher é baseada em sua interpretação pessoal dos questionários, o que pode alterar os resultados ^[23]. Nesse sentido, eles não são ferramentas de alta confiabilidade, pois, podem não identificar efeito placebo.

Outras limitações podem ser a duração curta dos estudos, amostras pequenas e falta do exame clínico de medição dos níveis séricos de testosterona. Apenas um estudo ^[17] utilizou um método de observação da testosterona total, livre e biodisponível, antes e após o uso de Tribulus terrestris. Este diferencial aumenta a credibilidade dos resultados encontrados nos questionários.

A duração de 28 dias no estudo ^[13] citado na introdução deste artigo, em ratos machos e fêmeas, pode ser a explicação para a não detecção de níveis alterados de testosterona dos machos e não estimulação dos órgãos sexuais das fêmeas. Os fitoterápicos precisam de tempo e regularidade para a produção de efeito. Outra variável é a dosagem, foram utilizadas três doses diferentes no estudo 11, 42 e 110 mg/kg/dia. A menor dose (11 mg/kg) foi responsável por melhorar a produção de esperma, o que é um indício da ação de Tribulus terrestris. Dosagens muito grandes podem, ao invés de causar o efeito desejado, produzir antagonismo ou nenhum efeito. Estas respostas são observadas constantemente pela utilização de extratos brutos, que contêm vários constituintes que podem agir de maneiras diferentes^[13].

Os estudos abordados tiveram duração de 2 a 4 meses e dosagem de 750 mg/dia a 3 g/dia. A duração maior que a do estudo citado no parágrafo anterior e as dosagens utilizadas podem ter sido suficientes para uma resposta farmacológica. No entanto, resultados mais consistentes poderiam ser obtidos empregando-se um maior tempo de avaliação em um maior número amostral.

Em estudo de citotoxicidade^[12] isolando a protodioscina, por este ser o metabólito de destaque para a ação de Tribulus terrestris, os dados mostraram que níveis aumentados de protodioscina são citotóxicos para fibroblastos, nesse sentido o uso de Tribulus terrestris deve ser orientado e supervisionado por um profissional de saúde.

Relatou-se a ocorrência de efeitos colaterais nas participantes do estudo^[1,17], decorrentes do uso de Tribulus terrestris. Diarreia (4 das 30 participantes), nervosismo (4 das 30 participantes), tonturas (3 das 30 participantes) e náuseas (3 das 30 participantes) pelo primeiro autor e náuseas (3 mulheres) pelo segundo autor. Considerando a necessidade de níveis aumentados de protodioscina para ação citotóxica e a baixa ocorrência e baixa gravidade dos efeitos colaterais, Tribulus terrestris pode ser um tratamento seguro, se feito de forma correta e com acompanhamento profissional. Existe ainda a possibilidade de reações fototóxicas durante o uso de Tribulus terrestris, portanto, deve-se evitar a exposição solar e usar um fotoprotetor com alto fator de proteção durante o tratamento ^[24].

A maioria dos estudos encontrados na literatura tratam apenas do uso de Tribulus terrestris na disfunção sexual, relacionada a deficiência de testosterona, apenas Fátima e Sultana^[10] abordaram a melhora de outros sintomas da menopausa, relacionados a falta de estrógenos. Dessa forma, há necessidade de estudos com abordagem mais precisa, visto que os questionários nem sempre são confiáveis e, alusão aos níveis séricos hormonais através de testes clínicos.

Conclusão

Tribulus terrestris é uma planta com grandes potencialidades no tratamento da disfunção sexual e outros sintomas relacionados à menopausa, dessa forma, pode vir a ser uma terapêutica alternativa ou complementar. Contudo, estudos mais precisos e munidos de avaliação clínica são necessários para uma análise mais robusta e confiável da atividade de Tribulus terrestris.

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