Possíveis interações medicamentosas de fitoterápicos e plantas medicinais incluídas na relação nacional de medicamentos essenciais do SUS: revisão sistemática

Resumo

O presente estudo trata-se de uma revisão sistemática sobre as possíveis interações medicamentosas do uso de plantas medicinais e fitoterápicos incluídos na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME). Para isso, foram pesquisadas as interações entre medicamentos alopáticos e as plantas medicinais: alcachofra, aroeira, babosa, cáscara sagrada, espinheira-santa, garra do diabo, guaco, hortelã pimenta, isoflavona de soja, plantago, salgueiro e unha de gato. Foram identificados inicialmente, 637 artigos, com uma seleção final de 61 artigos, desses os mais encontrados foram revisões de literatura (52%), estudos in vitro (23%), estudos em animais (11%), relatos de caso (7%), estudo descritivo observacional (5%) e ensaio clínico (2%). Verificou-se interações como, diminuição da absorção de medicamentos, interferência com enzimas do citocromo P450 e efeitos sinérgicos levando a toxicidade. Foram descritas diversas interações, tais como: varfarina e anticoagulantes com babosa, garra do diabo, guaco, isoflavonas de soja, plantago e salgueiro; diuréticos com alcachofra, babosa, cáscara sagrada e plantago; corticoides com babosa, cáscara sagrada e plantago; digitálicos ou digitoxinas com babosa, cáscara sagrada e plantago; anti-inflamatórios não esteroidas com garra do diabo e plantago. Verifca-se que o uso de fitoterápicos exige cautela a fim de evitar repercussões graves no que tange a possíveis interações.

Palavras-chave:

Fenômenos farmacológicos e toxicológicos.

Interações medicamentosas.

Plantas medicinais.

Medicamentos fitoterápicos.

Abstract

The present study is a systematic review on the possible drug interactions of the use of medicinal plants and herbal medicines included in the National List of Essential Medicines (RENAME). For this, the interactions between allopathic medicines and medicinal plants were investigated: artichoke, mastic, aloe, cascara sagrada, espinheira-santa, devil's claw, guaco, peppermint, soy isoflavone, plantago, willow and cat's claw. Initially, 637 articles were identified, with a final selection of 61 articles, of which the most found were literature reviews (52%), in vitro studies (23%), animal studies (11%), case reports (7%), descriptive observational study (5%) and clinical trial (2%). Interactions such as decreased drug absorption, interference with cytochrome P450 enzymes and synergistic effects leading to toxicity were observed. Several interactions have been described, such as: warfarin and anticoagulants with aloe, devil's claw, guaco, soy isoflavones, plantago and willow; diuretics with artichoke, aloe, cascara sagrada and plantago; corticosteroids with aloe, cascara sagrada and plantago; digitalis or digitoxins with aloe, cascara sagrada and plantago; non-steroidal anti-inflammatory drugs with devil's claw and plantain. It is verified that the use of herbal medicines requires caution in order to avoid serious repercussions in terms of possible interactions.

Keywords:

Pharmacological and toxicological phenomena.

Drug interactions.

Plants medicinal.

Phytotherapeutic drugs.

Introdução

A fitoterapia é uma terapêutica caracterizada pelo uso de plantas medicinais em suas diferentes formas farmacêuticas, sem a utilização de substâncias ativas isoladas, ainda que de origem vegetal. O uso de plantas medicinais é uma forma de tratamento de origens muito antigas, relacionada aos primórdios da medicina^[1]. Extratos vegetais ou derivados são usados em sistemas tradicionais de cura, como medicina chinesa, medicina indiana (Ayurvédica) ou japonesa (Kampo), e em muitas vezes integrado à medicina convencional^[2].

Os medicamentos fitoterápicos são tradicionalmente usados por todos os grupos étnicos da medicina popular. Eles ainda são comumente usados em todo o mundo, com a esperança de promover a saúde e tratar várias doenças e sintomas, como diabetes, dores, constipações, inflamações e doenças cardíacas^[3]. Desde o lançamento da primeira Estratégia de Medicina Tradicional da Organização Mundial da Saúde 2002-2005, tem havido um progresso constante na implementação, regulação e gestão de medicina tradicional e complementar na maioria das regiões do mundo. No ano de 2012, 92,2% dos países membros da OMS desenvolveram políticas para o uso de plantas medicinais e fitoterápicos^[4].

No Brasil, sob influência das interações culturais entre índios, negros e portugueses, e relação homem-natureza, permitiu a disseminação da sabedoria herdada em relação ao uso e cultivo de diversas espécies vegetais^[5]. O que tornou o uso de plantas medicinais pela população brasileira uma prática tradicional e passada de geração em geração^[6,7].

Antes mesmo da existência do SUS e da existência do Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos do SUS, existia o Programa de Pesquisa de Plantas Medicinais da Central de Medicamentos de 1982. Que foi criado a fim de obter o desenvolvimento de uma terapêutica alternativa e complementar. Já durante a existência do SUS, políticas para o uso de fitoterápicos somente foram incluídas com a aprovação da Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos, pelo Decreto nº 5.813, de 22 de junho de 2006, e em 2008 com a aprovação do Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos, pela Portaria Interministerial nº 2.960, que visa garantir o acesso seguro e o uso racional de plantas medicinais e fitoterápicos, além de ampliar e melhorar as opções terapêuticas^[8-10].

No ano de 2016 foi publicada a 1ª edição do Memento de Fitoterápicos da Farmacopeia Brasileira, como objetivo de auxiliar profissionais da área da saúde na prescrição dos fitoterápicos ^[11]. Além disso, a Relação Nacional de Medicamentos Essenciais de 2017 (RENAME), que é um importante instrumento do SUS e contempla produtos fornecidos gratuitamente nas unidades básicas de saúde. Medicamentos contidos nessa lista são necessários para o tratamento e controle da maioria das patologias presentes no país e dentre esses estão 12 fitoterápicos, inseridos desde sua edição de 2012^[12,13].

Em um estudo, no Brasil, sobre a utilização de plantas medicinais e fitoterápicos, 80,89% dos profissionais da área da saúde de unidades de estratégia da saúde da família, indicam ao menos uma planta medicinal que não consta na lista do RENAME. Ainda neste estudo, 85,4% dos profissionais não sabiam das 12 plantas medicinais que compõem a RENAME e 80,3% as da Relação Nacional de Plantas Medicinais de Interesse do SUS (RENISUS). O conhecimento sobre as plantas da RENAME que não foi alcançado 25% de acerto, demonstrando desconhecimento dos profissionais em relação às indicações dessas plantas^[14]. Portanto, dificilmente seriam prescritas com os conhecimentos atuais^[14,15]. Entretanto, 98,7% desses profissionais demonstraram interesse em receber informações sobre a utilização de plantas medicinais na Atenção Primária à Saúde^[14]. É necessário que os profissionais da área saúde conheçam as indicações dos fitoterápicos da RENAME, pois o programa de fitoterapia está sendo implantado no Programa Saúde da Família e esse conhecimento fortalece a inclusão destes no SUS^[15].

Muitos consumidores acreditam que os medicamentos fitoterápicos por serem naturais não são tóxicos, têm menos efeitos colaterais e, portanto, são mais seguros que aqueles usados pela medicina convencional. Em virtude disso é provável que as interações medicamentosas com plantas medicinais sejam significativamente sub-relatadas e subestimadas e, provavelmente, ocorram com mais frequência do que as interações medicamentosas^[2,3]. Além disso, informações sobre os reais benefícios para a saúde humana, como os mecanismos de ação, eficácia clínica e 'dados' de segurança, desses produtos, ainda são raramente disponíveis^[3,16].

Esta falta de informação, combinada com o fato de que os medicamentos fitoterápicos são geralmente uma mistura de muitos ingredientes ativos, aumenta a probabilidade de danos à saúde^[2]. Vários medicamentos interagem com fitoterápicos em humanos. Estes incluem principalmente anticoagulantes (varfarina, aspirina e fenoprocumon), sedativos e antidepressivos (alprazolam, amitriptilina, midazolam e trazodona), agentes anti-HIV (indinavir e saquinavir), medicamentos anticâncer (irinotecano e imatinibe), medicamentos cardiovasculares (digoxina, nifedipina e propranolol) e imunossupressores (ciclosporina e tacrolimus)^[3].

No âmbito do SUS, as informações técnicas e científicas sobre os fitoterápicos normalmente não estão disponíveis em unidades básicas de saúde, o que dificulta a adesão por parte dos profissionais em prescrever os fitoterápicos que estão disponíveis nos municípios^[15]. Uma maior divulgação e acesso à informação sobre esses medicamentos entre esses profissionais pode ser uma estratégia válida para esse fim^[17]. As revisões bibliográficas são importantes instrumentos, não só para dar embasamento teórico e metodológico, mas também para apontar as áreas de conhecimento que ainda não foram exploradas por outros pesquisadores, facilitando assim a seleção de estudos futuros. Elaboração de uma revisão, contendo informações sobre interações medicamentosas envolvendo medicamentos fitoterápicos e alopáticos pode auxiliar os profissionais da área da saúde a orientar o paciente e a população quanto as possíveis interações e riscos.

Apesar do crescente número de publicações no campo a cada ano, ainda faltam revisões e metanálises que promovam uma melhor integração do conhecimento produzido. Além disso, pesquisas sobre interações farmacológicas e estudos multidisciplinares podem promover um processo mais rápido e seguro^[7].

O propósito desse estudo foi de compilar informações descritas na literatura sobre as possíveis interações medicamentosas do uso de plantas medicinais e fitoterápicos definidos na RENAME. Com o intuito de elaborar uma revisão sistemática. Para que possa auxiliar os profissionais da área da saúde e população em relação ao seu uso e risco benefício.

Material e Método

Foi realizada uma revisão sistemática. Os critérios de inclusão foram artigos científicos publicados em português, inglês e espanhol que contenham os termos: interação medicamentosa, o nome cientifico ou popular das plantas medicinais usadas na RENAME^[13], como alcachofra (Cynara scolymus L.); aroeira (Schinus terebinthifolius); babosa [Aloe vera (L.) Burm. F.]; cáscara sagrada (Rhamnus purshiana DC.); espinheira-santa (Maytenus ilicifolia Mart. ex Reissek); garra do diabo (Harpagophytum procumbens DC. ex Meissn.); guaco (Mikania glomerata Spreng.); hortelã pimenta (Mentha x piperita L.); isoflavona de soja [Glycine max (L.) Merr.]; plantago (Plantago ovata Forssk.); salgueiro (Salix alba L.); unha de gato [Uncaria tomentosa (Willd. ex Roem. & Schult)].

Para a pesquisa utilizou-se a associação entre os termos para interação medicamentosa com os termos para cada uma das 12 plantas medicinais do RENAME. Além da equivalência em inglês, sinônimos dos termos, diferentes nomes e nomes populares, além de operadores booleanos, todos esses podem ser vistos na TABELA 1. O que foi realizado com o intuito de abranger uma quantidade mais relevante de artigos sobre o tema.

Os critérios de exclusão foram artigos repetidos, estudos que não avaliaram as plantas medicinais de foco dessa revisão, artigos que não foi possível acesso ao texto completo e trabalhos que não avaliaram interações medicamentosas com foco ou extrapolação para humanos. Não foram utilizados critérios de exclusão para a data de publicação. As bases de dados utilizadas para a pesquisa de artigos foram a BVS, SciELO, Redalyc e PubMed.

Os artigos encontrados durante a busca inicial, usando os termos de busca, foram novamente selecionados pelos autores com base em seu título e resumo. Desses artigos, os que se enquadravam nos critérios de inclusão e exclusão foram lidos pelos autores e assim incluídos nessa revisão.

Resultados e Discussão

Os resultados da busca de artigos podem ser observados no FLUXOGRAMA 1. Nessa revisão foram identificados inicialmente 637 artigos, durante a busca sobre interação medicamentosa das 12 plantas medicinais contidas na RENAME. Foram removidos 94 artigos duplicados, 13 trabalhos que não foi possível o acesso ao texto completo e 482 artigos com base no título que não encaixavam nos critérios, resumo ou artigo completo. Ao final resultou em uma seleção de 61 artigos, encontrou-se revisões de literatura (52%), estudos in vitro (23%), estudos em animais (11%), relatos de caso (7%), estudos descritivos observacionais (5%) e ensaios clínicos (2%).

Grande parte dos dados, relatados sobre interações potenciais entre fitoterápicos e medicamentos alopáticos, observados nessa revisão é baseada em experimentos in vitro, estudos em animais ou relatos de casos. O que está de acordo com o trabalho de Abebe^[18], que também encontrou um perfil de resultado semelhante. Experimentos in vitro e estudos em animais, embora tenham alta sensibilidade e possam ser usadas para descartar interações potenciais, podem nem sempre prever respostas em humanos, sendo necessários para isso ensaios clínicos. Muitas interações in vitro positivas não foram confirmadas em testes em humanos, destacando a importância de confirmar interações potenciais. Enquanto com relatos de casos, mesmo que bem documentados podem não ser capazes de estabelecer uma relação de causa e efeito, além de sofrer influência de variáveis específicas do paciente, como idade, sexo, doença, fatores genéticos e estilo de vida^[2,3,19].

Essa falta de correlações in vitro/in vivo com fitoterápicos está em óbvio contraste com as excelentes correlações encontradas com outros xenobióticos. Portanto, estudos clínicos precisam ser realizados para elucidar as ervas medicinais, que têm um potencial significativo para causar interações prejudiciais com outros medicamentos tomados simultaneamente^[19,20].

A maior evidência de segurança e eficácia é a decorrente de ensaios clínicos randomizados e uma revisão sistemática imparcial com ou sem uma meta-análise. A falta de ensaios clínicos randomizados de fitoterápicos com um longo histórico de uso no Brasil e/ou em outros países é a regra e não a exceção. Além disso, poucos são os ensaios clínicos elaborados de forma adequada, o que dificulta mais em determinar a segurança e eficácia dos medicamentos fitoterápicos^[21].

Na TABELA 1, pode ser observado o número de artigos que relatavam interação medicamentosa para as plantas medicinais estudadas, como houve artigos que descreveram interações para mais de um fitoterápico, o número total supera o número de artigos selecionados.

As interações encontradas para os fitoterápicos presentes na RENAME^[13], assim como sua indicação terapêutica, forma de ação, substancia ou droga que foi descrita a interação medicamentosa, o resultado da interação, o tipo de estudo que isso foi observado e fonte, estão presentes na TABELA 2.

Mecanismos de interação medicamentosa

Alguns medicamentos fitoterápicos estão associados a efeitos adversos, que incluem interações com medicamentos prescritos^[2]. Tem sido demonstrado que a administração concomitante de diferentes drogas ou drogas com alimentos pode modificar as disponibilidades sistêmicas, a cinética de disposição e os efeitos farmacológicos resultantes^[16]. Dado que uma única preparação à base de plantas pode conter mais de 100 componentes, os quais podem ter atividades biológicas desconhecidas, um fitoterápico pode atuar ser sinergicamente ao medicamento coadministrado, resultando em toxicidade, ou pode ser antagônico, resultando em redução da eficácia e falha terapêutica^[3,24], o que poderia assim colocar em risco a saúde dos pacientes^[81].

Assim como as interações entre medicamentos, as interações medicamentosas com plantas medicinais resultam dos mesmos princípios. Estes princípios baseiam-se nas mesmas interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas. As interações farmacocinéticas são as mais observadas entre drogas alopáticas e fitoterápicas e, várias dessas, podem alterar a concentração plasmática de diferentes medicamentos convencionais metabolizados pelo CYP ou transportados pela glicoproteína-P (P-gp)^[82]. O citocromo P450, CYP, é o mais importante sistema de enzimas que metaboliza drogas. A P-gp é uma glicoproteína que influencia a absorção e eliminação de fármacos, limitando o transporte celular do lúmen intestinal para as células epiteliais e aumentando a excreção de fármacos dos hepatócitos e túbulos renais para o espaço luminal adjacente^[19,82,83].

A maioria dos mecanismos absorção, distribuição, metabolismo ou excreção (ADME) se enquadram em quatro superfamílias de genes: as enzimas do metabolismo de drogas do citocromo P450 (CYP); as enzimas conjugadas uridina-difosfato-glucuronosiltransferase (UGT); os transportadores de captação/efluxo da droga de ligação à adenosina trifosfato (ABC); e os transportadores de fármaco de polipéptidos transportadores de aníons orgânicos (OATP). As proteínas ADME mais bem caracterizadas até à data são CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, OATP1A1, OATP1A2, OATP2B1 e P-gp. É importante ressaltar que as seis enzimas CYP respondem pelo metabolismo de aproximadamente 80% de todos os medicamentos prescritos^[19].

O risco de uma interação farmacocinética ocorre quando um fitoterápico compartilha o mesmo mecanismo de ADME com a droga coadministrada. A competição entre um fitoterápico e um medicamento pode resultar em uma mudança na concentração do medicamento no local da ação. Em muitos casos, as interações farmacocinéticas podem ser seguramente combatidas ajustando-se a dosagem da droga^[19]. No entanto, como as propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas da maioria dos suplementos fitoterápicos são pouco compreendidas, interações potenciais com analgésicos e outras drogas podem não ser previstas^[18].

Menos comumente, as interações entre as plantas medicinais e os medicamentos convencionais podem se manifestar como interações farmacodinâmicas. O risco de uma interação farmacodinâmica ocorre quando um fitoterápico tem um efeito direto sobre o mecanismo de ação de uma droga coadministrada. Dessa forma pode antagonizar ou exacerbar os efeitos clínicos da droga sem alterar a concentração da droga. Na maioria dos casos, uma mudança na dosagem do fármaco não é o suficiente para contornar essa interação^[19].

Alcachofra (Cynara scolymus L.)

A Cynara scolymus apresenta ação colagoga e colerética. É usada no tratamento dos sintomas de dispepsia funcional e de hipercolesterolemia^{[11,12,24,25]}. Apresenta efeito antiflatulento, antiespasmódica, hepatoprotetora, antitrombótica, diurético e pode auxiliar na prevenção da aterosclerose e a na melhora dos sintomas da síndrome do intestino irritável^[11,15].

A interação entre esse fitoterápico com fármacos alopáticos está relacionada a possibilidade de inibição das isoenzima CYP450 3A4 e 2C9 pelos compostos fenólicos e flavonoides dessa planta. O que pode ter acarretado nos efeitos colaterais observados pela interação medicamentosa entre alcachofra e colchicina, observada em um relato de caso^[22].

Em estudos com roedores, foi verificado que o efeito diurético da alcachofra pode apresentar sinergia quando usada em conjunto com diuréticos. Como resultado desta interação pode ocorrer queda de pressão arterial por hipovolemia e aumento da excreção de potássio com risco de hipocalemia^[23-25]. Essas interações associadas aos diuréticos foram identificadas como as mais graves, estando entre os fármacos citados os diuréticos de alça e os tiazídicos^[24,25].

Aroeira (Schinus terebinthifolius)

A Schinus terebinthifolius possui ação cicatrizante, anti-inflamatória, antisséptica tópica para uso ginecológico^[12], além disso, exibe atividade antimicrobiana e pode ser utilizado no tratamento das cervicites, vaginoses bacteriana e cervicovaginites^[15].

Assim como no trabalho de Felten et al.^[24], não foram encontradas referências bibliográficas sobre interações entre medicamentos de aroeira, característica que poderia estar relacionada ao fato da aroeira ter seu uso mais difundido em formulações de uso externo (tópico).

Babosa (Aloe vera (L.) Burm. f.)

A Aloe vera em seu uso tópico pode ser usada no tratamento de queimaduras de primeiro e segundo graus, como cicatrizante e como coadjuvante nos casos de psoríase vulgaris^{[11,12,27,28]}. Além disso, possui ação antimicrobiana e pode ser usado no tratamento da psoríase, dermatite e mucosite por radiação, dermatite seborreica, estomatites, queimaduras de pele, eczemas e herpes genital^[15,27,28]. Em seu uso oral pode ser usada como laxativo, no tratamento de problemas digestivos, como ulceras, diverticulite, colite ulcerativa, além de seu uso ser relatado no tratamento de HIV e diabetes tipo 2^[27,28,33].

Pode ocorrer interação medicamentosa com a ingestão oral de babosa e o anestésico inalatório sevoflurano. Aloe vera podem causar uma redução na síntese de prostaglandinas, o que pode inibir a agregação secundária de plaquetas e o sevoflurano é um inibidor do tromboxano A2, esse efeito em conjunto aumenta o risco de sangramentos^[24,26-29]. Essa interação foi descrita por Lee et al.^[29], em um relato de caso em que uma paciente perdeu 5 litros de sangue durante a cirurgia, tal efeito provavelmente é decorrente da inibição da agregação secundária de plaquetas, quando na utilização oral da Aloe Vera^[24-29]. O que somado ao efeito anticoagulante da Varfarina poderia ter efeito sinérgico levando a sangramentos.

Quando a babosa, ou outro laxante, podem acelerar o trânsito intestinal e, portanto, podem interferir na absorção de quase qualquer droga absorvida no intestino^[24,35], como com antirretrovirais^[37]. Além disso, laxantes antracênicos como a Babosa, quando usados por períodos prolongados pode ocorrer depleção de potássio, pois esses laxantes inibem a atividade da bomba de Na + K ATPase dos enterócitos, causando inibição da absorção de água, sódio e cloro e um aumento na secreção de potássio a nível da mucosa intestinal, podendo exacerbar hipocalemia, desidratação, alcalose metabólica ou outras anormalidades eletrolíticas^[28,31,33]. Quadro esse que pode ser agravado com o uso simultâneo de outros medicamentos que aumentam o potencial de perda de potássio, como diuréticos de alça, diuréticos tiazídicos, corticosteróides ou raiz de alcaçuz^{[23,28,30, 31,33- 35]}. Essa hipocalemia aumenta o risco de toxicidade da digoxina, digitoxina e outros agentes antiarrítmicos^{[23,24,27,28,30-33,35]}.

O uso concomitante de insulina com formas orais de Aloe vera pode aumentar os efeitos hipoglicêmicos, com base em dados humanos preliminares. Um estudo em animais sugere que a estimulação de células β pela babosa é responsável por esse efeito e, portanto, a interação pode não se aplicar a diabéticos tipo I, em quem as células β foram destruídas^[24,28].

É relatado ainda interações da babosa com hormônios tireoidianos, associado à disfunção tireoidiana, com base em um relato de caso e o aumento da absorção de hidrocortisona com o uso tópico de Aloe vera, embora haja evidencias limitadas^[28].

Cáscara sagrada (Rhamnus purshiana DC.)

Rhamnus purshiana é indicada para tratamento de curto prazo da constipação intestinal ocasional^{[11,12,24,25,33]}. Funciona como laxante, quando usada em doses baixas, e purgante em doses maiores. Apresenta ação colagogo e hipocolesterolemiante^[15].

Assim como outros laxantes podem diminuir a absorção de diversos medicamentos administrados pela via oral^[23-25,35]. Laxantes contendo antranóides como a cáscara sagrada também possui o potencial de depletar potássio, principalmente se associada a drogas que já possuem algum potencial de aumentar a perda de potássio, como diuréticos e corticoides, o que pode levar a quadros de hipocalemia^{[23-25,30,33]}. Uma deficiência de potássio potencializa a ação dos heterósidos cardiotônicos, como a digoxina, e interage com drogas antiarrítmicas e drogas que induzem um prolongamento do intervalo QT^{[23-25,30,33,38,39]}.

Espinheira santa (Maytenus ilicifolia Mart. ex Reissek)

Maytenus ilicifolia é usada como antiácido e protetor da mucosa gástrica, possui aplicação como coadjuvante no tratamento de gastrite, úlcera gastroduodenal e sintomas de dispepsia^[11,12,15].

Seu uso com esteróides anabólicos, metotrextrato, amiodarona ou cetoconazol pode levar a hepatotoxicidade. Pode ter efeitos antagonistas com imunossupressores^[23]. A espinheira santa poderia ter propriedade estrogênica, esse dado indica cautela no uso concomitante com anticoncepcionais^[24]. Maytenus ilicifolia é capaz de modificar a ligação do 99mTc nos elementos sanguíneos, interferindo na avaliação de elementos sanguíneos por essa técnica^[40]. Maytenus ilicifolia pode aumentar a biodisponibilidade do inibidor de protease promovendo maior ligação à proteína plasmática^[37].

Garra do diabo (Harpagophytum procumbens DC. ex Meissn.)

Harpagophytum procumbens apresenta ação anti-inflamatória, analgésicas e citoprotetoras articulares. Alívio de dores articulares moderadas, lombalgia aguda e coadjuvante nos casos de osteoartrite^[11,12,15]. Também é indicada para tratamento da indigestão e anorexia^[15].

O extrato de garra do diabo tem mostrado inibir certas enzimas do citocromo P450^[41,42], principalmente CYP2C8, CYP2C9, CYP1A2, CYP2D6^[43], CYP2C19^[24,43] e CYP3A4^[43,45]. Em que muitas dessas contribuem para o metabolismo da Fase I da maioria das drogas^[42], portanto, pode ter um impacto em numerosas drogas farmacêuticas também metabolizadas por meio dessas enzimas, o que inclui varfarina, anti-hipertensivos, estatinas, agentes antiepilépticos, antidiabéticos, antidepressivos, inibidores da bomba de prótons, diazepam, nelfinavir, anti-inflamatórios não esteroidais (AINES)^[24,41], fenitoína e ciclosporina^[42]. Levando ao risco de toxicidade, especialmente com aqueles com janela terapêutica limitada^[42]. Dados observados em estudos in vitro demonstram que a Garra do Diabo pode interagir também com o transportador de múltiplas drogas ABCB1/P-gp, o que aumenta a possibilidade de interações entre a planta medicinal e medicamentos^[44]. No entanto, alguns autores discordam que as preparações com garra do diabo interajam com medicamentos convencionais através do sistema enzimático CYP P450, pela falta de interações relatadas pela farmacovigilância^[46].

Como a garra do diabo reduziu o nível de açúcar no sangue de animais, recomenda-se cautela ao utilizar esse fitoterápico para pacientes diabéticos e que tomam medicamentos hipoglicemiantes, pois poderia potencializar seus efeitos^[24,41].

O fitoterápico potencializa o efeito anticoagulante, com risco de sangramento quando é usado concomitantemente com varfarina, dado o estreito índice terapêutico da varfarina, é necessária vigilância^{[24,30,35,41,48,49,51]}. A garra do diabo também possui interações com ácido acetilsalicílico, AINES, agentes antiplaquetários, glicosídeos cardíacos e varfarina^[24].

Quando este fitoterápico é usado com antiácidos ou antagonistas do receptor histamínico H2^[24], pode reduzir a eficácia de antiácidos, antagonistas-H2 ou inibidores da bomba de prótons^[24,42]. O H. procumbens também demonstrou causar uma redução significativa, dependente da dose, da pressão arterial e frequência cardíaca em animais. Um efeito protetor contra arritmias também foi observado. Portanto, os extratos de garra do diabo administrados em conjunto com outros medicamentos que afetam o ritmo cardíaco, a pressão arterial ou a frequência cardíaca podem ter um efeito aditivo e as dosagens precisam ser ajustadas^[24,41].

O fitoterápico reduz a absorção de ferro (antianêmico) quando usados em associação^[24]. O H. procumbens e a droga analgésica clássica morfina possuem um efeito sinérgico contra alodinia e hiperalgesia. O que suporta uma abordagem multi-terapêutica para melhorar o equilíbrio entre analgesia e efeitos adversos no tratamento da dor neuropática^[52].

Guaco (Mikania glomerata Spreng.)

Mikania glomerata exibe ação expectorante e broncodilatadora^[12,24,25]. Além da interação com anticoagulantes, um estudo demonstrou que extratos secos de guaco poderão interagir, sinergicamente in vitro, com alguns antibióticos como tetraciclinas, cloranfenicol, gentamicina, vancomicina e penicilina, o mecanismo de ação ainda é desconhecido^{[24,25,53,54]}. No entanto, apesar da sua ação sinérgica com alguns antibióticos também são presentes dados de antagonismo entre M. Glomerata: Cefalotina; Cefoxitina; Ciprofloxacina; Gentamicina; Sulfametoxazol, Tetraciclina e trimetoprim^[55].

Guaco possui interação moderada com anticoagulantes e há risco de sangramento nas coagulopatias e dengue^[24,54]. Pode quelar com íons ferro, diminuindo a absorção desses íons e promover pancitopenia quando associado com inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa, inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa e inibidores de protease^[37].

Hortelã pimenta (Mentha x piperita L.)

A hortelã pimenta apresenta ação antiflatulenta e antiespasmódica, é usada para dores de estômago, auxiliar na cicatrização, tratamento de afecções digestivas e cólicas, também há relatos de seu uso para síndrome do cólon irritável, depressão, tosse, resfriado, dor no corpo, dor de cabeça e febre^{[12,15,24,25]}.

Estudos demonstram que o óleo de hortelã interfere no sistema enzimático hepático citocromo P450^[24,25] CYP3A4^[56], e consequentemente, os níveis de outras drogas administradas concomitantemente poderão se elevar no sangue, promovendo intensificação dos efeitos ou potencializando reações adversas graves^[24,25,56]. Estudos indicam que a inibição de enzimas do citocromo P450 pela hortelã pimenta, poderia interferir na biodisponibilidade e toxicidade dos medicamentos antirretrovirais^[24]. A hortelã-pimenta pode diminuir o metabolismo da ciclosporina e levar a níveis elevados dessa^{[24,25,56,58]}, esse fitoterápico também pode aumentar da concentração sanguínea de felodipina^{[24,25,56,57]} e sinvastatina^[24,25].

O consumo crônico de óleo de hortelã-pimenta levou a uma diminuição significativa do efeito analgésico da codeína. O pré-tratamento agudo causou prolongamento significativo do tempo de sono induzido por pentobarbital, enquanto foi significativamente reduzido pelo pré-tratamento crônico. O efeito do midazolam foi aumentado e prolongado pela ingestão crônica em doses mais altas^[63]. Além disso, a hortelã pimenta pode apresentar interação leve com antiácidos (antagonista do receptor H2 e inibidores da bomba de prótons) e alteração dos níveis dos hormônios FSH (Hormônio Folículo Estimulante), LH (Hormônio Luteinizante) e testosterona^[24].

Há relatos de aumento da velocidade de absorção cutânea do antitumoral 5-fluoruracil tópico^[24,25,56] e de diminuição da absorção de ferro, o que exige precaução na administração desse fitoterápico em pacientes anêmicos ou crianças^[24,25]. A atividade bloqueadora dos canais de cálcio do óleo de hortelã-pimenta foi observada em modelos animais. Em teoria, o óleo de hortelã-pimenta pode aumentar os efeitos dos bloqueadores dos canais de cálcio ou outros anti-hipertensivos de medicamentos cronotrópicos negativos^[56].

Com base em um estudo in vitro, o óleo de hortelã pimenta e pode ter sinergia aditiva com alguns antibacterianos^[56] como a oxitetraciclina^[56,62], ciprofloxacina^[60] e gentamicina^[61]. No entanto, também existem relatos de antagonismo quando hortelã pimenta foi administrada em conjunto com ciprofloxacina ou anfoterricina B, porém, nesse estudo foi usado um composto com diversas plantas medicinais Melaleuca alternifolia, Thymus vulgaris, Mentha x piperita e Rosmarinus officinalis, e não a planta medicinal isolada^[59]. O que torna impossibilita a identificação de causa e efeito.

Isoflavona de soja (Glycine max (L.) Merr.)

A Isoflavona de soja é indicada como coadjuvante no alívio dos sintomas do climatério, tais como ondas de calor e sudorese. É considerada um modulador seletivo de receptores estrogênicos^{[11,12,15,24]}.

Fitoestrogênios de soja (principalmente isoflavonas) são funcionalmente semelhantes aos 17β-estradiol e produzem efeitos estrogênicos fracos^[20,24]. Genisteína e daidzeína são as principais isoflavonas em produtos de soja^[20,43]. Embora o potencial de interação medicamentosa de estrogênios conjugados ou estrogênios sintéticos seja baixo, estudos in vitro com genisteína e daidzeína sugerem um forte potencial de interação^[20].

Isoflavona de soja possui ação inibitória sobre a P-gp, que está envolvida na eliminação de fármacos como digoxina e quinidina, portanto com essa inibição poderia ocorrer o acumulo desses fármacos e toxicidade^[24]. in vitro, vários componentes da soja demonstraram ter atividade inibitória contra as enzimas CYP, as isoflavonas de soja daidzeína, genisteína e gliciteína foram inibidoras in vitro da CYP2A6 e de CYP2C9 e CYP3A4, embora em animais não tenham inibido CYP 3A4^[43]. Em estudos em animais as isoflavonas de soja diminuíram a expressão de CYP2D2 e CYP3A1 em ratos, equivalentes as humanas CYP3D6 e CYP2D6^[66,67] o que poderia afetar o metabolismo de tamoxifeno, diminuindo sua efetividade para tratamento do câncer de mama^[66]. No entanto, esses resultados são controversos tendo autores que defendem que as isoflavonas de soja aumenta a eficácia terapêutica e minimiza o potencial de hepatocarcinogênese desse quimioterápico^[69].

As isoflavonas de soja aumentaram a expressão de CYP1A1^[66,67] que como consequência pode reduzir a carcinogênicidade de compostos estranhos ativar alguns compostos para seus metabólitos carcinogênicos^[66]. Alguns autores apesar de encontrarem alguma inibição in vitro de CYP 1A2, 2A6 e 2D6 e ativação ligeira do CYP3A4, questionam sua relevância clínica^[20,68], visto que, em um ensaio clinico só foi inibida a CYP 2B15, com quantidade e significância clínica incerta^[20].

É relatado que a administração de levotiroxina concomitantemente a um suplemento dietético de proteína de soja resulta em uma absorção diminuída da levotiroxina e na necessidade de doses orais mais altas de levotiroxina para atingir níveis séricos terapêuticos de hormônios tireoidianos^[24,47,65]. Também há relatos de que a soja diminuiu o efeito anticoagulante da varfarina^[49].

Plantago (Plantago ovata Forssk.)

Plantago ovata é indicado como coadjuvante nos casos de obstipação intestinal habitual, no tratamento da síndrome do cólon irritável, amebíase, disenteria e irritações gastrintestinais^[12,15,24].

O plantago pode interferir nos efeitos antidiarreicos de outras drogas. Por ser rico em fibra pode atuar como um laxante ou como um antidiarreico. Assim, o psílio pode antagonizar os efeitos dos agentes antidiarreicos ou ter um efeito antidiarreico devido à sua capacidade de aumentar a capacidade de retenção de água e a viscosidade das fezes, retardando o esvaziamento gástrico e melhorando a consistência das fezes^[16]. Essas fibras solúveis podem diminuir a absorção gastrointestinal de drogas^[35], como prednisolona, fludrocortisona^[70] levotiroxina^[16,24], etinilestradiol, íons ferro^[16], ions cálcio^[24], antiplaquetários^[16,24], anticoagulantes^[16,24,39], lítio^[16,35,39], carbamazepina^[16], tetraciclinas e digoxina ^[24]. Há evidencias que os níveis de digoxina não são alterados pelo plantago ^[38].

O plantago possui efeito hipoglicemiante, tendo alguns estudos favoráveis em pacientes com diabetes tipo 2, por isso, deve ser usado com cautela quando utilizado junto com e hipoglicemiantes como a metformina^[16,24].

A casca do Plantago ovata foi capaz de aumentar as concentrações de levodopa e diminuir o tempo de eliminação, efeito esse que é benéfico para pacientes com doença de Parkinson. Essa planta medicinal também teve efeito sinérgico com a sinvastatina na redução do colesterol LDL^[16].

Salgueiro (Salix alba L.)

Salix alba possui ação analgésica, antitérmica e anti-inflamatória^{[12,15,24,25]}. O uso da Salix alba potencializa o efeito anticoagulante^[23,39,48] tendo efeito aditivo quando sobre a inibição plaquetária quando usado com paracetamol^[24,25]. Se usado em conjunto com ácido acetilsalicílico e anticoagulantes pode determinar aumento no risco de sangramentos^{[24,39,51,71]}. Quando o salgueiro é usado juntamente com ácido acetilsalicílico e paracetamol pode ocasionar nefrotoxicidade^[24,25]. Outro relato é o de diminuição da absorção do ferro ou sulfato ferroso, pela presença de taninos do Salix alba^[24,25].

Unha de gato (Uncaria tomentosa (Willd. ex Roem. & Schult.))

Uncaria tomentosa pode ser usada como coadjuvante nos casos de artrites e osteoartrite. Apresenta ação anti-inflamatória, imunomodulador, antiviral e antioxidante^[11,12,15].

Pode reduzir a captação do radiobiocomplexo de pertecnetato de sódio no coração e aumentar a captação no pâncreas e músculos. Isso pode diminuir a visualização do órgão, o que pode exigir um procedimento de repetição e aumentar o potencial para erros de diagnóstico^[75-78]. Esse fitoterápico também pode interferir com métodos de estimação de células sanguíneas que utilizam Tc -99m, pois, pode quelar aos íons estanosos e ou pertecnato^[74].

A Uncaria tomentosa possui potencial inibidor de CYP3A4^[45,79,80] e propriedade como agonista de PXR. Portanto, como indutor de genes, o que justifica cautela ao usar esses extratos de ervas concomitantemente com outros medicamentos^[79], como os antirretrovirais, em que pela inibição de CYP450 poderia aumentar disponibilidade e toxicidade desses agentes^[37]. É sugerido cautela também com o uso concomitante com amitriptilina, buspirona, clomipramina, haloperidol, nefazodona, pois pode causar aumento dos níveis plasmáticos desses fármacos, também por inibição da CYP 3A4^[24].

É descrito efeito sinérgico e diminuição dos efeitos colaterais com o uso de diazepam^[73]. Efeito sinérgico entre Uncaria tormentosa, antifúngicos terbinafina e fluconazol,^[72] e aumento do risco de sangramentos quando associada a AINES^[24].

Conclusão

Apesar de existir uma crença geral do público de que os fitoterápicos são seguros, porque são naturais, foram encontradas diversas interações entre medicamentos alopáticos e os fitoterápicos avaliados, muitas dessas com repercussões graves. Portanto, é necessário que os profissionais de saúde se informem sobre as características dessas plantas medicinais e as possibilidades de interação para minimizar os riscos e tornar o uso dos fitoterápicos mais seguros para a população.

Existe uma necessidade de mais pesquisa e documentação nessa área, principalmente de ensaios clínicos randomizados. No entanto, até que informações mais consolidadas estejam disponíveis é recomendável prudência e consideração das informações disponíveis, a fim de evitar interações medicamentosas com repercussões graves.

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