Purified bioactive compounds from Mentha spp. oils as a source of Candidosis treatment. A brief review.

Giovana Cláudia Boni

    Giovana Cláudia Boni

    Faculdade de Odontologia de Piracicaba-Unicamp

    Biomédica, Mestra e doutoranda em Biologia buco-dental na área de Microbiologia e Imunologia.


Keywords

Candida spp. Mentha spp.
Carvona
Mentona
Mentofurano
Pulegona.

Abstract

Plantas medicinais têm sido objeto de muitos estudos na tentativa de descobrir drogas alternativas, uma vez que são fontes de compostos potencialmente bioativos que podem atuar na manutenção da saúde humana. A descoberta de novas substâncias antimicrobianas ou biocomponentes derivados de produtos naturais tem sido importante no controle de microrganismos, especialmente devido ao aumento de casos de resistência a antimicrobianos convencionais. Em paralelo, leveduras do gênero Candida vem se tornando um problema de saúde pública nas últimas décadas devido ao aumento de infecções denominadas candidoses. Candida spp. possuem mecanismos de virulência, como polimorfismo e formação de biofilme, que facilitam o desenvolvimento da infecção e dificultam o tratamento. Nesse sentido, estudos na literatura com compostos bioativos do óleo essencial de Mentha spp. descrevem sua ação antifúngica, especialmente dos compostos isolados como carvona, mentona, mentofurano e pulegona. Sendo assim, esta revisão teve como objetivo abordar estudos sobre a atividade antimicrobiana destes compostos especialmente contra leveduras do gênero Candida e algumas particularidades desse gênero tais como mecanismos de virulência uma vez que esses temas tornam-se cruciais para o desenvolvimento de novas drogas alternativas e/ou agentes antifúngicos que possam atuar como adjuvantes aos tratamentos convencionais contra esses microrganismos.

References

  1. ABOLFAZL, M.; HADI, A.; FRHAD, M.; HOSSEIN, N. In vitro antibacterial activity and phytochemical analysis of some medicinal plants. Journal of Medicinal Plants Research. v. 8. n. 3. p. 186-194. 2014.
  2. AGGARWAL, K. K.; KHANUJA, S. P. S.; AHMAD, A.; SANTHA KUMAR, T. R.; GUPTA, V.K.; KUMAR, S. Antimicrobial activity profiles of the two enantiomers of limonene and carvone isolated from the oils of Mentha spicata and Anethum sowa. Flavour and Fragrance Journal. v. 17. n. 1. p. 59- 63. 2010.
  3. ASMUNDSDÓTTIR, L. R.; ERLENDSDÓTTIR, H.; AGNARSSON, B. A.; GOTTFREDSSON, M. The importance of strain variation in virulence of Candida dubliniensis and Candida albicans: results of a blinded histopathological study of invasive candidiasis. Clinical Microbiology and Infection. v. 15. n. 6. p. 576–85. 2009. doi: 10.1111/j.1469-0691.2009.02840.x.
  4. ARRUDA, A.T.; ROSSANA, M.P.; ANTUNES, R.M.P.; CATÃO, R.M.R.; LIMA, E.O.; SOUSA, D.P.; NUNES, X. P.; PEREIRA, M. S. V.; BARBOSA-FILHO, J. M.; CUNHA, E. V. L. Preliminary study of the antimicrobial activity of Mentha x villosa Hudson essential oil, rotundifolone and its analogues. Revista Brasileira de Farmacognosia. v.16. n. 3. p. 307-311. 2006. ISSN 0102-695X
  5. BERMAN, J.; SUDBERY, P.E.Candida albicans: a molecular revolution built on lessons from budding yeast. Nature Reviews Genetics. v.3. p. 918-30. 2002. DOI:10.1038/nrg948
  6. BLAIR, J.M.; WEBBER, M.A.; BAYLAY, A. J.; OQBOLU, D. O.; PIDDOCK, L.J. Molecular mechanisms of antibiotic resistance. Nature Reviews Microbiology. v. 13. p.42-51. 2015. doi: 10.1038/nrmicro3380
  7. BRAUNER, A.; FRIDMAN, O.; GEFEN, O.; BALABAN, N. Q. Distinguishing between resistance, tolerance and persistence to antibiotic treatment. Nature Reviews Microbiology. v.14. p. 320-330. 2016. DOI:10.1038/nrmicro.2016.34
  8. BROWN, A. J. Morphogenetic signaling pathways in Candida albicans. In: Calderone R. Candida and candidiasis. Washington, DC: ASM Press. 95-106. 2002.
  9. CALDERONE, R. A.; FONZI, W. A. Virulence factors of Candida albicans. Trends in Microbiology. v. 9. n. 7. p. 327-335. 2001. PMID: 11435107
  10. CHANDRA, J.; MUKHERJEE, P.K. Candida biofilms: Development, architecture and resistance. Microbiology Spectrum. v. 3. n. 4. 2015. doi: 10.1128/microbiolspec.MB-0020-2015
  11. CHANDRA, J.; KUHN, D.M.; MUKHERJEE, P.K.; HOYER, L.L.; MCCORMICK, T.; GHANNOUM, M.A. Bioï¬lm formation by the fungal pathogen Candida albicans: development, architecture, and drug resistance. Journal of Bacteriology. v. 183. n.18. p. 5385-5394. 2001. PMID:11514524
  12. CONSOLARO, M. E. L.; ALBERTONI, T. A.; SVIDZINSKI, A.E.; PERALTA, R. M.; SVIDZINSKI, T. I.E. Vulvovaginal candidiasis is associated with the production of germ tubes by Candida albicans. Mycopathologia. v. 159. p. 501-507. 2005. DOI:10.1007/s11046-005-1149-0
  13. DAVEY, M.E.; COSTERTON, J.W. Molecular genetics analyses of biofilm formation in oral isolates. Periodontology. v. 42. p.13-26. 2006. DOI:10.1111/j.1600-0757.2006.00052.x
  14. DRENKARD, E. Antimicrobial resistance of Pseudomonas aeruginosa biofilms. Microbes and Infection. v. 5. p. 1213-19. 2003. PMID:14623017
  15. DESCHAMPS, C.; ZANATTA, J.L.; BIZZO, H.R.; OLIVEIRA, M. C.; ROSWALKA, L.C. Seasonal evaluation of essential oil yield of mint species. Ciência e Agrotecnologia. v. 32. n.3. p. 725–30. 2008. ISSN: 1981-1829
  16. DONLAN, R.M.; COSTERTON, J.W. Biofilms: survival mechanisms of clinically relevant microorganisms. Clinical Microbiology Reviews. v.15. p. 167-93. 2002. PMID:11932229
  17. DOUGLAS, L.J. Candida biofilms and their role in infection. Trends in Microbiology. v. 11. p. 30-6.2003. PMID:12526852
  18. DU, D.; WANG, Z.; JAMES, N.R.; VOSS, J.E.; KLIMONT, E.; OHENE-AQYEI, T.; VENER, H.; CHIU, W.; LUISI, B.F.Structure of the AcrAB-TolC multidrug efflux pump. Nature. v. 509. p. 512-515. 2014. doi: 10.1038/nature13205
  19. ELLEPOLA, A. N. B.; SAMARANAYAKE, L.P. Adjunctive use of chlorexidine in oral candidoses: a review. Oral Diseases. v. 7. p. 11-17. 2001. PMID:11354914
  20. FEPAGRO. Circular Técnica. Espécies de Mentha com propriedades medicinais, aromáticas e condimentares. Porto Alegre. ISSN: 0104-9097. 2011
  21. FERNANDEZ, L.; HANCOCK, R. Adaptive and mutational resistance: role of porins and efflux pumps in drug resistance. Clinical Microbiology Reviews. v. 25. p. 661-681. 2012. doi: 10.1128/CMR.00043-12.
  22. FLEMMING, H. C.; WINGENDER, J.; MAYER, C.; KORSTGENS, V.; BORCHARD, W.; Cohesiveness in biofilm matrix polymers. In: ALLISON, D. G.; GILBERT, P.; LAPPIN-SCOTT, H. M.; WILSON, M. Community structure and co-operation in biofilms. Cambridge: Cambridge University Press. 87-105. 2000.
  23. GOW, N. A.; HUBE, B. Importance of the Candida albicans cell wall during commensalism and infection. Current Opinion in Microbiology. v. 15. n. 4. p. 406-12. 2012. DOI:10.1016/j.mib.2012.04.005
  24. GRULOVA, D.; DE MARTINO, L.; MANCINI, E.; SALAMON, I.; DE FEO, V. Seasonal variability of the main components in essential oil of Mentha × piperita L. Journal of the Science of Food and Agriculture. v. 95. n. 3. p. 621-7. 2015. DOI:10.1002/jsfa.6802
  25. HOGAN, D.A.; SUNDSTRON, P. The Ras/cAMP/PKA signailing pathway and virulence in Candida albicans. Future Microbiology. v. 4. n. 10. p. 1263-1270. 2009. doi: 10.2217/fmb.09.106.
  26. HOGAN, D.A. Talking to themselves: autoregulation and quorum sensing in fungi. Eukaryotic Cell. v. 5. n. 4. p. 613-619. 2006. DOI:10.1128/EC.5.4.613-619.2006
  27. HORNBY, J. M.; JENSEN, E. C.; LISEC, A. D.; TASTO, J. J.; JAHNKE, B.; SHOEMAKER, R.; DUSSAULT, P.; NICKERSON, K. W. Quorum sensing in the dimorphic fungus Candida albicans is mediated by farnesol. Applied and Environmental Microbiology. v. 67. n. 7. p. 2982-2992. 2001. doi:10.1128/AEM.67.7.2982-2992.2001
  28. HUSSAIN, A. I.; ANWAR, F.; NIGAM, P. S.; ASHRAF, M.; GILANI, A. Seasonal variation in contente, chemical composition and antimicrobial and cytotoxix activities of essential oils from four Mentha species. Journal of the Science of Food and Agriculture. v. 90. p. 1827-1836. 2010. doi: 10.1002/jsfa.4021.
  29. ISCAN, G.; KIRIMER, N.; KURKCUOGLU, M.; BASER, K. H.; DEMIRCI, F. Antimicrobial screening of Mentha piperita essencial oils. Journal of the Science of Food and Agriculture. v. 50. p. 3943-3946. 2002. PMID:12083863
  30. JABRA-RIZK, M. A.; FALKLER, W.A.; MEILLER, T.F. Fungal biofilms and drug resistance. Emerging Infectious Diseases Journal. v. 10. n.1. p. 14-19. 2004.
  31. JACOBSEN, I.D.; WILSON, D.; WÄCHTLER, B.; BRUNKE, S.; NAGLIK, J.R.; HUBE, B. Candida albicans dimorphism as a therapeutic target. Expert Review and Anti-Infective Therapy. v. 10. n. 1. p. 85- 93. 2012. doi: 10.1586/eri.11.152.
  32. JALILZADEH, A.; MAHAM, M. Antidiarrheal activity and acute oral toxicity of Mentha longifolia L. essential oil. Avicenna Jornal of Phytomedicine. v. 5. n. 2. p. 128-137. 2015. PMID: 25949954
  33. LEWIS, K. Platforms for antibiotic discovery. Nature Reviews Drug Discovery. v. 12. n. 5. p. 371-387. 2013. DOI:10.1038/nrd3975
  34. LORENZI, H.; MATTOS, F. J. A. Plantas Medicinais no Brasil - Nativas e Exóticas. 2a ed. Plantarum. Brasil. 2002.
  35. LOU, H.; CHEN, M.; BLACK, S. S.; BUSHELL SR, CECCARELI M, MACH T.; BEIS, K., LOW, A. S.; BAMFORD, V. A.; BOOTH, I. R.; BAYLEY, H.; NAISMITH, J. H. Altered antibiotic transport in OmpC mutants isolated from a series of clinical strains of multi-drug resistant E. coli. PLoS One. v. 6. 2011. DOI:10.1371/journal.pone.0025825
  36. MAHADY, G. B.; PENDLAND, S. L.; STOIA, A.; HAMILL, F. A.; FABRICANT, D.; DIETZ, B.M.; CHADWICK, L. R. In vitro susceptibility of Helicobacter pylori to botanical extracts used traditionally for the treatment of gastrointestinal disorders. Phytoterapy Research. v. 19. n.11. p. 988-991. 2005. DOI:10.1002/ptr.1776
  37. MAUBON, D.; GARNAUD, C.; CALANDRA, T.; SANGLARD, D.; CORNET, M. Resistance of Candida spp. to antifungal drugs in the ICU: where are we now? Intensive Care Medicine. v. 40. n. 9. p.1241-1255. 2014. DOI:10.1007/s00134-014-3404-7
  38. MAYER, F.L.; WILSON, D.; HUBE, B. Candida albicans pathogenicity mechanisms.Virulence. v.15. n. 4. ed. 2. p.119-128. 2013. DOI: 10.4161/viru.22913
  39. MELZER, J.; ROSCH, W.; REICHLING, J.; BRIGMOLI, R.; SALLER, R. Meta-analysis: phytotherapy of functional dyspepsia with the herbal drug preparation STW 5 (Iberogast). Alimentary Pharmacology & Therapeutics. v.20. p. 1270-1287. 2004. DOI:10.1111/j.1365-2036.2004.02275.x
  40. MIMICA-DUKI´C, N.M.; BOZIN, B.; SOKOVIC, M.; MATAVUKLJ, M. Antimicrobial and Antioxidant Activities of Three Mentha Species Essential Oils. Planta Medica. v.69. n. 5. p. 413– 419. 2003. DOI:10.1055/s-2003-39704
  41. MKADDEM, M.; BOUAJILA, J.; ENNAJAR, M.; LEBRIHI, A.; MATHIEU, F.; ROMDHANE, M. Chemical composition and antimicrobial and antioxidant activities of Mentha (longifolia L. and viridis) essential oils. Journal of Food Science. v. 74. n.7. p. 358-363. 2009. DOI:10.1111/j.1750-3841.2009.01272.x
  42. MIZIARA, I. D.; LIMA, A.S.; CORTINA, R. A. C. Candidíase oral e leucopsia pilosa como marcadores de progressão da infecção pelo HIV em pacientes brasileiros. Revista Brasileira de Otorrinolaringologia. v. 70. n. 3. p. 310-314. 2004. ISSN 0034-7299
  43. MOGHTADER, M. In vitro antifungal effects of the essential oil of Menha piperita L. and its comparison with synthetic menthol on Aspergillus niger. African Journal of Plant Science. v. 7. n. 11. p. 521-527. 2013. DOI: 10.5897/AJPS2013.1027
  44. MONTERO, J. G.; MARTÍN, A. D.; PIAPPÓN, M. R. P.; GARCIA-CABRERA, E. Infección fúngica invasiva em los pacientes ingresados em las áreas de críticos. Enfermedades Infecciosas y Microbiologia Clínica. v. 30. n. 6. p. 338-343. 2012.
  45. MORAIS, L.A.S. Influência dos fatores abióticos na composição química dos óleos essenciais. Horticultura Brasileira. v. 27. p.50-63. 2009.
  46. NAGLIK, J.R.; CHALLACOMBE, S.J.; HUBE, B. Candida albicans secreted aspartyl proteinases in virulence and pathogenesis. Microbiolology and Molecular Biology Reviews. v. 67. n. 3. p. 400-428. 2003. PMID:12966142
  47. NAVES, P. L. F.; SANTANA, D.P.; RIBEIRO, E.L.; MENEZES, A.C.S. Novas abordagens sobre os fatores de virulência de Candida albicans. Revista de Ciências Médicas e Biológicas. v. 12. n. 2. 2013.
  48. NOBILE, C.J.; MITCHELL, A.P. Genetics and genomics of Candida albicans biofilm formation. Cellular Microbiology. v. 8. n. 9. p. 1382-1391. 2006. DOI:10.1111/j.1462-5822.2006.00761.x
  49. OUMZIL, H.; GHOULAMI, S.; RHAJAOUI, M.; ILIDRISSI, A.; FKIH-TETOUANI, S.; FAID, M.; BENJOUAD, A. Antibacterial and antifungal activity of essencial oils of Mentha suaveolens. Phytoterapy Research. v. 16. p. 727-31. 2002. DOI:10.1111/j.1462-5822.2006.00761.x
  50. RAMESH, N.; PRIYADHARSINI, M.; SUMATHI, C.S.; BALASUBRAMANIAN, V.; HEMAPRIYA, J.; KANNAN, R. Virulence Factors and Anti-Fungal Sensitivity Pattern of Candida sp. Isolated from HIV and TB Patients. Indian Journal of Microbiology. v. 51. n. 3. p. 273-278. 2010. DOI:10.1007/s12088-011-0177-3
  51. RODRIGUES, M. E.; SILVA, S.; AZEREDO, J.; HENRIQUES, M. Novel strategies to fight Candida species infection. Critical Reviews in Microbiology. v. 10. p. 1-13. 2014. DOI:10.3109/1040841X.2014.974500
  52. SAHARKHIZ, M.J.; MOTAMEDI, M.; ZOMORODIAN, K.; PAKSHIR, K.; MIRI, R.; HEMYARI, K. Chemical Composition, Antifungal and Antibiofilm Activities of the Essential Oil of Mentha piperita L. ISRN Pharmaceutics. p.1-6. 2012. DOI:10.5402/2012/718645
  53. SAMARANAYAKE, Y. H.; YE, J.; YAU, J. Y. Y.; CHEUNG, B. P. K.; SAMARANAYAKE, L. P. In Vitro Method To Study Antifungal Perfusion in Candida Bioï¬lms. Journal of Clinical Microbiology. v. 43. n. 2. p. 818-825. 2005. doi: 10.1128/JCM.43.2.818-825.2005
  54. SANTAJIT, S.; INDRAWATTANA, N. Mechanisms of anyimicrobial resistance in SKAPE pathogens. Biomed Research International. v. 2016. 2016. DOI:10.1155/2016/2475067
  55. SARDI, J. C. O.; DUQUE, C.; MARIANO, F. S.; PEIXOTO, I. T. A.; HÖFLING, J. F.; GONÇALVES, R. B. Candida spp. in periodontal disease: a brief review. Journal of Oral Science. v. 52. n. 2. p. 177-185. 2010. PMID:20587940
  56. SCHELZ, Z.; MOLNAR, J.; HOHMANN, J. Antimicrobial and antiplasmid activities of essential oils. Fitoterapia. v. 77. p. 279-285. 2006. DOI:10.1016/j.fitote.2006.03.013
  57. SCHULZE, J.; SONNENBORN, U. Yeasts in the gut: from commensals to infections agents. Deutsches Ärzteblatt International. v. 106. n. 51. p. 837-841. 2009. DOI:10.3238/arztebl.2009.0837
  58. SUDBERY, P. E. Growth of Candida albicans hyphae. Nature Reviews Microbiology. v. 9. n. 10. p. 737-748. 2011. doi:10.1038/nrmicro2636
  59. SINGH-BABAK, S. D.; BABAK, T.; DIEZMANN, S.; HILL, J. A.; XIE, J. L.; CHEN, Y-L.; POUNTANEN, S. M.; RENNIE, R. P.; HEITMAN, J.; COWEN, L. E. Global analysis of the evolution and mechanism of echinocandin resistance in Candida glabrata. PLoS Pathogens. v. 8. n. 5. 2012. DOI:10.1371/journal.ppat.1002718
  60. SINGH, R.; SHUSHNI, M. A. M.; BELKHEIR, A. Antibacterial and antioxidant activities of Mentha piperita L. Arabian Journal of Chemistry. v. 8. n. 3. p. 322-328. 2011. http://dx.doi.org/10.1016/j.arabjc.2011.01.019
  61. SPRENGER, M.; FUKUDA, K. Antimicrobial Resistance. New mechanisms, new worries. Science. v. 351. p. 1253-1254. 2016. DOI:10.1126/science.aad9450
  62. TSANG, P. W-K.; BANDARA, H. M. H. N.; FONG, W-P. Purpurin suppresses Candida albicans biofilm formation and hyphal development. PloS One. v. 7. n. 11. 2012. DOI:10.1371/journal.pone.0050866
  63. VEIGA JR, V. F.; PINTO, A. C. Plantas medicinais: cura segura? Quimica Nova. v. 28. n. 3. p. 519-28. 2005. ISSN 1678-7064
  64. VYLKOVA, S.; CARMAN, A. J.; DANHOF, H.A.; COLLETTE, JR.; ZHOU, H.; LORENZ, M. C. The fungal pathogen Candida albicans autoinduces hyphal morphogenesis by raising extracellular pH. MBio. v. 2. n. 3. 2011. DOI:10.1128/mBio.00055-11
  65. ZORDAN, R.; CORMACK, B. Adhesins in opportunistic fungal pathogens. In Candida and Candidiasis, 2 ed. Calderone RA, Clancy CJ. ASM Press. 2012: 243-59. 2012.
  66. ZORE, G. B.; THAKRE, A. D.; JADHAV, S.; KARUPPAYIL, S. M. Terpenoides inhibit Candida albicans growth by affecting membrane integrity and arrest of cell cycle. Phytomedicine. v. 18. p. 1181-1190. 2011. DOI:10.1016/j.phymed.2011.03.008
  67. WÄCHTLER, B.; CITIULO, F.; JABLONOWSKI, N.; FÖRSTER, S.; DALLE, F.; SCHALLER, M.; WILSON, D.; HUBE, B. Candida albicans-epithelial interactions: dissecting the roles of active penetration, induced endocytosis and host factors on the infection process. PLoS One. v. 7. n. 5. 2012. DOI:10.1371/journal.pone.0036952
  68. WEEMS, J. J. Candida parapsilosis: epidemiology, pathogenicity, clinical manifestations, and antimicrobial susceptibility. Clinical Infectious Diseases. v. 14. p. 756-66. 1992.

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    Faculdade de Odontologia de Piracicaba-Unicamp

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1.
Purified bioactive compounds from Mentha spp. oils as a source of Candidosis treatment. A brief review. Rev Fitos [Internet]. 2017 Sep. 25 [cited 2024 Nov. 21];11(1):95-106. Available from: https://revistafitos.far.fiocruz.br/index.php/revista-fitos/article/view/516

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